RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (1)

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QUÍMICA 
FARMACÊUTICA
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
REA/SAR 
Š A maioria dos fármacos age num sítio específico → 
enzima, receptor. 
 
 
Š Compostos estruturalmente semelhantes → mesmas 
atividades farmacológicas: 
Š Geralmente: diferentes potência e efeitos 
colaterais. Š Alguns casos: diferentes atividades. 
 
 
Š Essas diferenças estruturalmente relacionadas são 
corriqueiramente referidas como: 
REA/SAR 
O estudo das REAs de um composto protótipo: 
 
Š Determinar partes da estrutura do protótipo responsáveis 
por sua atividade biológica → farmacóforo 
Š Determinar partes da estrutura do protótipo responsáveis 
por seus efeitos colaterais. 
 
 
 
Š Estas informações também são utilizadas para o 
desenvolvimento de novos fármacos com: 
 
Š atividade 
aumentada, Š 
atividade diferente, 
 
Š menos efeitos colaterais indesejados, 
 
Š maior facilidade de administração ao paciente. 
 
REA/SAR 
Š Determinação da REA: 
 
Š pequenas alterações na estrutura do 
protótipo Š avaliação do efeito sobre a 
atividade biológica. 
 
 
 
Š Algumas alterações estruturais específicas 
utilizadas no estudo de REA: 
 
Š 1) dimensão e conformação do esqueleto de 
carbono Š 2) natureza e grau de substituição 
 
Š 3) estereoquímica do protótipo. 
REA/SAR 
Š Tamanho e Conformação 
 
 
 
Š Maneiras de modificar tamanho e conformação: 
 
 
 
 1) alternado o número de grupamentos metileno (-
CH2-) nas cadeias e nos anéis; 
 
 
2) aumentando ou diminuindo o grau de insaturação; 
 
 
 
3) introduzindo ou removendo um sistema de anel. 
REA/SAR 
Š Alterando o número de grupamentos 
metileno numa cadeia: 
 
 
 
Š Aumento do número de grupamentos metileno 
numa cadeia ou anel → aumento do tamanho e da 
 
natureza lipídica (lipofilicidade) do composto. 
 
 
z Aumento da atividade biológica → aumento na 
lipossolubilidade (melhor penetração através das 
membranas). 
 
z Diminuição da atividade → redução da solubilidade em 
água, precária distribuição em meio aquoso e o 
armazenamento do fármaco nas membranas biológicas. 
REA/SAR 
REA/SAR 
 
Alteração no tipo de atividade: 
 
 
 
 
 
S 
 
 
N Cl N 
 
CH
2
CH
2
CH
2
N(CH
3
)
2 
CH2CH2CH2N(CH3)2 
Clorpromazina 
Clomipramina 
(antipsicótico) (antidepressivo) 
 
REA/SAR 
ŠAlterando o grau de insaturação:
„ Remoção de duplas ligações → aumenta o grau de flexibilidade da molécula:
z 
mais fácil encaixe do análogo nos sítios ativos e receptores → conformação mais 
adequada
OU
mudança ou na perda de atividade
REA/SAR 
Introdução de uma dupla ligação → aumenta a rigidez da estrutura.
 Isômeros E e Z podem ter atividades bem diferentes.
 Mais sensíveis à oxidação metabólica.
 
 OH OH 
 O O 
 CH 
OH 
 CH3 
OH HO 3 HO 
 
CH 3 CH3 
 
 
 
 
O 
O 
Prednisona 
Cortisol (potência 30 vezes maior) 
 
REA/SAR 
Alteração no tipo de atividade:
N 
CH2CH2CH2NHCH3 
Protriptilina 
(antidepressivo) 
 
S
N
R
Derivado fenotiazínico
(antipsicótico)
REA/SAR 
Š Introdução ou remoção de anel: 
 
 
Š Introdução de anel → mudança na conformação 
e aumento do tamanho global do análogo. 
 
 
Difícil prever o resultado na potência e tipo 
deatividade. 
 
Aumento de tamanho: útil no preenchimento de 
umafenda hidrofóbica num sítio-alvo (fortalece a 
ligação do fármaco ao alvo). 
 
Pode levar a agonistas mais ativos, antagonistas 
ouperda da capacidade de ligação como o sítio 
alvo. 
REA/SAR 
„ Introdução de anéis pequenos:
• Reduz a possibilidade de produzir um análogo que é grande demais para o sítio alvo.
• Reduz a possibilidade de existência de confôrmeros.
• Estabilidade pode variar com a introdução de anéis.
NH2 NH2 
 
Tranilcipromina 1-Amino-2-fenileteno 
 
(mais estável) 
REA/SAR 
Š Introdução de anéis aromáticos: 
 
 
 
Rigidez na estrutura. 
 
Aumento do tamanho do análogo. 
 
Os elétronsπpodem ou não melhorar a ligação 
como sítio alvo. 
Sistemas aromáticos heterocíclicos: introdução 
degrupos funcionais extras → podem afetar potência 
e atividade. 
REA/SAR 
 Sistemas de anéis (sistemas maiores): análogos 
resistentes ao ataque enzimático por impedimento 
estérico.
 
 
H 
 H 
 O 
O 
 
 N 
S
 CH3 N S CH3 
 
CH3 N CH3 N 
O O 
COOH COOH 
 
 
 
Difenicilina 
 
Benzilpenicilina 
REA/SAR 
Š Introdução de novos substituintes
Š Grupamentos metila:
 „Introdução de grupamentos metila:
 aumento da lipofilia
 restrições estéricas
REA/SAR 
„Efeitos da introdução de grupos metila no metabolismo:
 Aumento da taxa de metabolismo por oxidação do CH3 → COOH
Aumento da taxa de metabolismo por transferência do grupo metila 
para outro composto
Redução da taxa de metabolismo
REA/SAR 
Š Halogênios:
„ Introdução de halogênios:
 Aumento da lipofilia (tendência a acumular em tecidos adiposos)
 C-F: mais forte que C-H
 C-Cl, C-Br e C-I: mais fracas que C-H → compostos mais reativos
 Cl ↔ CF3 : tamanhos semelhantes
 Dependência da posição de substituição
REA/SAR 
Cl HN
NH
Cl N
(ED20 3,00 mg/kg)
REA/SAR 
Š Grupos hidroxila:
„ Introdução de hidroxilas:
 Aumento da hidrofilia
 Novo centro para formação de ligações de H com o sítio alvo
 No caso de grupamentos fenólicos → ação bactericida
 Metabolismo: maior conjugação e eliminação (livre ou conjugado)
Grupos básicos: 
 
 
 
 
Š Introdução de: 
 
Aminas: -NH2, -NHR, -NR2 
Amidinas: 
 
HN 
 
R NH2 
REA/SAR 
REA/SAR 
Š pH fisiológico: encontram-se ionizados 
Š Baixa lipofilia 
 
Š Pode favorecer a interação com o sítio alvo por 
ligação iônica ou ligação de H 
REA/SAR 
Š Grupos ácidos carboxílicos e sulfônicos: 
 
 
 
 
Š Introdução de grupos ácidos carboxílicos → 
aumento da hidrofilia 
 
„ pH fisiológico: encontram-se 
ionizados „ Eliminação mais fácil 
 
„ Obtenção de análogos com atividades 
diferentes 
REA/SAR 
 
COOH 
 
 
OH OH 
Fenol Ácido salicílico 
(anti-séptico) (antiinflamatório) 
 
 
 
 
 
NH 2 NH2 
 
 
COOH 
Feniletilamina Fenilalanina (simpatomimético) 
(aminoácido)