Meningite

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Biomedicina
Resumo de Microbiologia e Virologia – (MAD)
MENINGITE
Meningites Infecciosas - infecção que lesiona as meninges.
Bactérias e Vírus são os agentes mais comuns: 
Meningites agudas (7 a 14 dias) – acontecem subitamente, de maneira abrupta e tem um curso curto;
Em imunocompetentes.
Inflamação da leptomeninge (pia-aracnóide e espaço subaracnóide). Infecção que lesiona as meninges! A subaracnóide é extremamente vascularizada, constituindo a barreira hematoencefálica extremamente impermeável e seletiva e, portanto, não permitindo a passagem de patógenos. 
Acontece mais em países em desenvolvimento: cobertura vacinal, higiene, saneamento (favorecimento da disseminação). As bactérias geralmente colonizam o trato respiratório inicialmente.
Mecanismos básicos – forma habitual de transmissão pelas vias aéreas:
Acesso direto – fratura de crânio, defeitos congênitos, infecções iatrogênicas (punção liquórica) 
Contiguidade – a partir de estruturas próximas, associação com otite, sinusite (trato respiratório e acessórios...trato auditivo) 
Via hematogênica – secundária a um foco a distância
Derivações liquóricas – cateter ventrículo/peritoneal (hidrocefalia), instrumentação cirúrgica 
Teoricamente, a meningite pode ser causada por qualquer patógeno que consiga penetrar o SNC. Mas somente aqueles mais patogênicos e virulentos conseguem invadi-lo. A fisiopatologia da doença está diretamente relacionada com equilíbrio entre a o grau de agressividade da bactéria, por exemplo, e a eficácia da defesa do hospedeiro, ou seja, dos mecanismos efetores da resposta imune. 
BACTÉRIAS
Patógeno tenta acessar uma área estéril, ou seja, que não tem microbiota! Sua presença então dispara um sinal para inflamação - secreção de citocinas pró-inflamatórias - o que altera a permeabilidade vascular e dando-lhes acesso ao SNC. As bactérias mais resistentes e potentes conseguem disparar esse mecanismo. 
Mas porque não acontece meningite o tempo inteiro? Justamente por causa da BARREIRA, que é muito seletiva e dificulta e impede o acesso da maioria dos microrganismos. Algumas infecções conseguem fazer a quebra da barreira e assim pode haver o desenvolvimento de uma meningite. Quebras mecânicas, por conta de acidentes e fraturas, também podem lesar essa barreira...
Patogenicidade:
Grande capacidade de adesão – os não aderentes são facilmente removidos (enzinas, anticorpos, movimento de cílios...)
Capacidade de colonização
Capacidade de invasão (por exemplo, por liberação de enzimas para quebra de junções celulares)
Uma vez nos vasos sanguíneos, elas também têm mecanismos de escape importantes para sobreviver e se aderir novamente:
Cápsula – dificulta opsonização e confere resistência a serem fagocitadas (polaridade) 
As bactérias encapsuladas, portanto, têm mais chance! A maioria das cápsulas são compostas de carboidratos. 
No líquor elas conseguem se proliferam livremente!! E são as endotoxinas LPS e LOS que estimulam a produção de citocinas pró-inflamatórias. 
Resumindo:
Bactérias aderem ao endotélio dos capilares cerebrais
Atravessam a BHE
Alcançam o LRC
Multiplicam-se rapidamente e livremente (área que não tem ou que tem poucas defesas)
Poucas defesas imunes do hospedeiro, já que o LCR normalmente tem poucos leucócitos, poucas proteínas do complemento, poucas imunoglobulinas 
LCR – funções: proteção (amortecimento mecânico), lubrificação 
PATÓGENOS MAIS FREQUENTES SEGUNDO O GRUPO ETÁRIO, embora esse quadro tenha mudado um pouco por conta do sistema de vacinação, mas de maneira geral:
Neonatos: Streptococcus do grupo B (presentes na região genital das mães e as crianças se contaminam na hora do parto); E. coli 
Crianças menores de 5 anos: H. influenzae do tipo B; Streptococcus pneumoniae
Crianças e adolescentes: N. meningitidis e Streptococcus pneumoniae 
Idosos: Streptococcus pneumoniae (pneumonia e meningite)
Fatores de virulência (de escape) em comum: 
IgA protease – cliva essa imunoglobulina 
Cápsula (na prática são importantes para produção de vacinas – têm estruturas imunogênicas!) 
Período de incubação pode ser de até 7 dias...
Quadro Clínico
Tríade: febre (inflamação), alteração do estado mental e rigidez de nuca (dor e aumento da pressão intracraniana por conta da diferença de osmolaridade nessa região) presentes em 44% a 66% dos casos de MBA
Cefaleia + Tríade: 2 destes 4 sintomas estão presentes em 95% dos casos de MBA
Diagnóstico Laboratorial – COLETA DO LÍQUOR entre a 3 e 4 vértebras lombar (alíquota em três tubos) – posição fetal 
Bioquímica / Imunologia
Hematologia (citologia)
Microbiológica – Microscopia (coloração de Gram – bacterioscopia); Culturas 
Análise do aspecto do líquor:
Normalmente: Cristalino como água
Turvo – Bacterianas!!! – aumento de celularidade e restos celulares, proteínas, bactéria (quantidade de soluto diluído no líquido aumenta)
Sanguinolento
Xantocrômico (hemólise – hemoglobina dá a alteração da cor: alaranjado) 
Presença de películas 
Nas virais o aspecto não muda tanto...
Exame citológico: contagem celular no LCR – valores de referência 
Associação entre o padrão de resposta imune que induz proteção (o tipo celular presente na infecção) e o patógeno! 
Porque na meningite da tuberculose tem mais linfócitos? A bactéria da tuberculose é intracelular – linfócitos - (comportamento diferente, parecido com o dos vírus). 
Infecções parasitárias: Cisticercose 
Dosagens Bioquímicas:
Glicose – diminuída nas meningites bacterianas agudas: aumento de metabolismo, consumo aumentado de glicose também pelas bactérias 
Proteínas – aumentada nas meningites bacterianas por conta da permeabilidade vascular aumentada (ptn plasmáticas, bacterianas...)
Diagnóstico Microbiológico: exame direto – cultura – isolamento – identificação – antibiograma: tem mesmo um patógeno aí? Que tipo??
Exame direto (baixo custo, rápido; desvantagens são reações cruzadas; no caso do gram – baixa sensibilidade): colorações ou pesquisa de antígenos no líquor (Kits)
Cultivo em Meios de cultura – precisa haver processamento 
Testes de identificação e antibiograma 
Neisseria meningitidis: diplococos gram-negativos – principal causadora de meningite 
*caso: paciente com 10 anos, febre, vômitos, cefaleia, petéquias (sinais de lesão vascular disseminada), LCR com coloração branca-leitosa, - glicose, + ptns, cultura positiva
Espécies de interesse médico: N. meningitidis e N. gonorrhoeae – infectam exclusivamente o homem. 
Meningite meningocócica tem reações sistêmicas! E a meningococcemia – sepse – tem alta letalidade: dilatação vascular, relaxamento do músculo liso, vasculite, lesão do endotélio, deposição de plaquetas, consumo dos fatores de coagulação - CHOQUE
Transmissão: gotículas respiratórias – contato direto com secreções da nasofaringe
Cápsula protege contra fagocitose induzida pelos anticorpos (Ag capsular: cerca de 13 sorotipos – A, B, C)
Colonização mediada pelos pili, geralmente na nasofaringe (adesão) – IgA protease também participa 
Endotoxina LOS, superantígeno mais potente (lesão vascular) – choque séptico
É uma bactéria tipicamente extracelular, não sobrevivendo à fagocitose. 
Mais frequente em crianças em idade escolar e adultos jovens. 
Oxidase e catalase positivos. Positivo também para glicose e maltose e negativo para sacarose e lactose. 
Identificar o tipo (A, B, C) - Importante para vacinação. 
Doença deve ser notificada. 
Streptococcus pneumoniae: diplococos gram-positivos da cápsula enorme
*caso: 30 anos, febre, vômitos, cefaleia, tosse produtiva após quadro inicial de infecção viral (patógeno oportunista)
Infecção bacteriana oportunista - Pneumococos
Coloniza naso e orofaringe 
Principal causa de pneumonia adquirida na comunidade – incidência maior em crianças e idosos
Manifestações clinicas: pneumonia, meningite, otite média, sinusite
Cápsula polissacarídea antifagocítica (mais de 90 sorotipos – vacina 23 valente, pool – protege contra vários tipos)
Dano por lisinas: Pneumolisinas (destrói células epiteliaise fagocíticas, ativa via clássica do complemento [inflamação], suprime surto oxidativo fagocítico – hemolisina/citotoxina intracelular – cria poros em membrana, produz citocinas pró-inflamatórias, inibe proliferação de linfócitos e reduz atividade bactericida dos leucócitos); autolisinas
Proteases
Adesina 
a-Hemolítico, catalase negativa, sensível a optoquina (antibiótico), bactéria se dissolve em bile (ativa lisinas que a degrada)
Colonização e migração
Destruição tecidual
Sobrevivência à fagocitose
Haemophilus influenzae: bastonetes (cocos bacilos - pleomórficos) gram-negativos 
*caso: 4 anos, febre elevada, vômitos, cefaleia, resfriados frequentes 
Cápsula contendo polirribitol fosfato, seis sorotipos (tipo B mais importante) – carga negativa do polissacarídeo pode provocar repulsão eletrostática das células fagocitárias e o próprio material capsular impede fixação de anticorpos e complemento
Pili e estruturas não pili para adesão às vias aéreas superiores 
Endotoxina LPS
Relacionada com sinusites 
Atravessa a submucosa nasofaríngea e por disseminação hematogênica pode causar meningite ou epiglotite. As não encapsuladas só promovem inflamações no trato respiratório. 
Tipo B – cultura em Ágar chocolate (sangue à 80ºC sofre hemólise e há alta concentração de ferro – bactérias gostam) – teste com fator X e V (requerem os dois fatores de crescimento, hemina e NAD)
Satelitismo – cultura em Ágar sangue - crescimento de colônias de Haemophilus ao redor das colônias de S. aureus 
Streptococcus agalactiae 
*caso 4: neonato, tratamento com antimicrobiano 
Colonizam vagina e reto de mulheres
Doença perinatal e neonatal
B-hemolíticos 
VÍRUS
Os vírus são organismos mais simples e por isso têm menos fatores capazes de induzir doenças mais graves. A não ser quando eles causam impacto muito grande na resposta imune ou aqueles que causam infecções crônicas ou persistentes/latentes, como é o caso do HIV, da Hepatite C... Mas a maioria dessas viroses são agudas (diarreias por vírus) nas quais os indivíduos têm recuperação completa.
A etiologia viral tende a ser mais importante em números, em relação a frequência e prevalência. 
As vacinas são dirigidas principalmente à agentes bacterianos, o que pode levar ao aumento dos casos de meningites virais. 
ENTEROVÍRUS causadores de meningites virais 
Coxsackie A
Coxsackie B
Poliovírus – primeiro vírus a ser completamente sequenciado 
Disseminação por via hematogênica – viremia tem papel importante na distribuição das partículas virais, inclusive até o SN
Transmissão: vias aéreas (inalação) ou ingestão 
Fisiopatologia
Ataque autoimune – reação cruzada contra antígenos próprios presentes no SN - HIPÓTESE: resposta imune a antígenos virais gera um reconhecimento cruzado, onde um anticorpo específico para o vírus reconhece epítopos do hospedeiro como se fossem do vírus, porque existe uma similaridade entre essas moléculas – mimetismo molecular; a quebra da barreira hematoencefálica permite o acesso de linfócitos e anticorpos que podem ser autoimunes (autoreativos) – comum em dengue, HTLV, Febre Reumática...
Indução de apoptose 
Alteração da expressão genica 
Sistema Nervoso é um ‘’Santuário imunológico’’: sem patógenos, microbiota e sem recursos imunológicos por conta da barreira hematoencefálica! Há antígenos próprios que poderiam desencadear uma resposta autoimune, mas isso não acontece porque eles estão inacessíveis. No momento que há uma infecção, sobretudo viral, que causa uma permeabilização grande e um estímulo potente a resposta imunológica, isso pode levar a uma resposta autoimune, já que podem migrar tanto autoanticorpos quanto anticorpos que realizam reação cruzada, levando ao dano direito do sistema nervoso pela resposta autoimune. 
Causam também alteração do trafego de proteínas entre o núcleo e o citoplasma, alteração da expressão gênica de proteínas naturais, e induzem autofagia (célula degrada seus próprios conteúdos) que culmina em apoptose! Efeitos que levem a apoptose estão relacionados com a alteração da expressão de proteínas, ou seja, da transcrição de genes do hospedeiro. Isso acontece porque o vírus está usando a maquinaria da célula para se replicar e para produzir suas próprias proteínas. 
RESUMINDO, se perde a ativação dos genes celulares porque os genes virais estão sendo ativados no seu lugar e se interrompe a comunicação entre o núcleo com o citoplasma para evitar que o RNA’s da célula recentemente sintetizados sejam transcritos (aparelho de transcrição sendo usando para as ptns virais, as quais induzem sinais/genes que estimulam autofagia e apoptose). 
Tanto a RI, quando o vírus, provocam lesões na célula do hospedeiro (dano direto) – VÍRUS CITOPÁTICO. 
Família Picornaviridae 
Não envelopado
RNA fs+ (ciclo completo no citoplasma e material genético como molde para produção de proteínas; posteriormente ele é utilizado como molde para formação da fita negativa que irá gerar as cópias da replicação)
Simetria icosaédrica 
VP1 (mais interna), VP2, VP3 (mais externa), VP4 (ligado ao RNA – ancora a estrutura do capsídeo para a região interna do vírus e fixa o RNA – quando ele invade uma célula há um desligamento/fragmentação do VP4 para que o material genético seja liberado no citoplasma)
Alvo: células de mucosa, células epiteliais, células do sistema imunológico, neurônios, células da glia...
Transmissão oral-fecal!!!
Apensar de não ser encapsulado, é extremamente resiste a fatores ambientais (raios UV, detergentes, álcoois, ph ácido do estômago) – aumenta sua durabilidade no meio e a potência de sua infecção. 
Viremia primaria é mais curta e a partir dela, os vírus atingem o sistema reticuloendotelial, onde há mais amplificação da carga viral. A partir disso há a viremia secundaria. E acredita-se que a partir da secundária, principalmente, por conta da maior quantidade e concentração de partículas já formadas, os vírus conseguem acessar o SNC. Hipóteses trazem que a viremia primaria também poderia induzir a invasão direta do SNC. 
Viremia inicial baixa e por isso é difícil isolar o vírus da corrente sanguínea
Paciente assintomático (90-95%)
Sintomáticos: poliomielite paralítica, encefalite, conjuntivite, meningite 
Tratamento da meningite viral é basicamente sintomático, pois ela é autolimitada
Grupo A e B são os principais agentes de meningite 
E o do grupo C é o Poliovírus – doença viral que foi controlada a partir de campanha nacional de vacinação; recentemente estão ressurgindo os casos; apesar da paralisia ser a consequência mais conhecida ela se apresenta como a forma clínica mais rara; vacina em gota porque o vírus tem disseminação através de mucosas, ou seja, a via oral pode induzir proteção
Outros vírus, como: herpes, caxumba, sarampo e vírus do oeste do Nilo também podem causar meningite
MENINGITES VIRAIS SÃO SEMPRE AGUDAS! E o vírus não incorpora seu material genético no do hospedeiro. 
Manifestações clínicas 
Febre alta e de início abrupto
Vômito em jato
Dor de cabeça
Dor e rigidez em nuca
Fotosensibilidade
Dores musculares e dores articulares, que são mais comuns nas meningites virais
Dificuldade de acordar, sonolência...
Confusão mental 
Diagnóstico
Aspectos clínicos e epidemiológicos, que vão ser importante para identificar o agente 
RT-PCR, é possível realizar pois a viremia coincide com os sintomas
Sorologia – forma mais frequente - para identificar IgM positivo para Enterovírus
Análise do LCR – reconhecer clinicamente uma meningite viral – aumento de linfócitos e sem alteração de glicose; a alteração de proteínas é pouca 
Tratamento: antitérmicos e anti-inflamatórios, antieméticos, hidratação 
Prevenção: saneamento básico e higiene pessoal; SEM VACINA PARA A E B; isolamento dos casos agudos para impedir a disseminação na comunidade 
*caso...Como confirmar???
1. Estudo do LCR (celularidade, bioquímica, cultura p/ bactérias e fungos)
2. Bacterioscopia (exame direto)
3. Testes sorológicos (amostra de plasma ou LCR) – identificação de antígenos ou anticorpos4. Testes moleculares – desvantagem: alto custo e necessidade de padronização e especialização na execução da técnica 
Antígeno (fragmentos da cápsula de bactéria, por exemplo) + moléculas indutoras de resposta: vacina conjugada
Resumo – Silvana O Neves