SP4 Oncologia T4

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CENTRO UNIVERSITÁRIO DE MINEIROS
UNIDADE BÁSICA DAS BIOCIÊNCIAS
CURSO DE MEDICINA
“MAS EU SÓ ESTOU UM POUCO CANSADA”
Carolina Procath Cunha
Gabriela Pereira Valadares
Giovanna Casagrande
Isabela Soares
Isadora da Silva Gomes
Jéssica Thayna Resende Figueiredo
Késsia Gomes
Laressa Brunna Couto
Luma Gabriella Santos Toledo
Pollyana Nonato
Tânia Pacheco dos Santos
Thalia Araujo dos Santos
Mineiros-GO
2019/2
CENTRO UNIVERSITÁRIO DE MINEIROS
UNIDADE BÁSICA DAS BIOCIÊNCIAS
CURSO DE MEDICINA
“MAS EU SÓ ESTOU UM POUCO CANSADA”
Relatório apresentado à disciplina de Tutoria da Unidade I, do 4º período, do curso de medicina, como requisito parcial para obtenção de nota, sob orientação do Professor Dr Marcos Alcantara.
Mineiros-GO
2019
INTRODUÇÃO
O câncer colorretal (CCR) é a neoplasia maligna mais comum do trato gastrointestinal e a terceira causa de câncer associada à morte no mundo. Normalmente, essa neoplasia é considerada uma doença que afeta pessoas mais idosas e a maioria dos casos é diagnosticada ao longo da quinta e sexta décadas de vida, com prevalência mais alta em homens (BRENNER, 2010). 
A maioria dos adenocarcinomas do cólon e reto se originam a partir de pólipos adenomatosos inicialmente benignos, o pólipo no início é controlado, lento, mas depois de 10-15 anos pode sofrer malignização. Desse modo, 75% do CA colorretal é esporádico não tendo relação com a hereditariedade, sendo que 2/3 dos portadores de pólipos são assintomáticos e 1/3 tem a presença de sangue nas fezes, além de náuseas e vômitos.
Os principais fatores de risco incluem o consumo excessivo de bebidas alcoólicas, ingestão de gordura animal, tabagismo, sedentarismo, parentes de 1º grau e doenças inflamatórias no intestino grosso e/ou reto (MARLEY; NAN, 2016). Neste viés, alguns fatores de proteção é a ingesta de legumes, frutas, verduras, carotenóides e fibras, além de atividade física.
O câncer colorretal apresenta sintomas de acordo com a porção intestinal que está afetada como na porção do colo ascendente (diarréia + constipação), porção do colo ascendente (muco + sangue) e na porção retal (sangue + tenesmo). Nesse sentido, o CCR pode disseminar para outros tecidos e/ou órgãos do corpo, por via linfática ou sanguínea, sendo que este tipo de câncer tem preferência por fígado e pulmões. 
O diagnóstico e rastreamento pode ser feito por meio do PSOF (presença de sangue oculto nas fezes), retossigmoidoscopia flexível, colonoscopia e colonoscopia com polipectomia. Ademais, o tratamento depende do tamanho, localização e extensão do tumor e a saúde geral do paciente (REDDY et al, 2015), há vários meios de terapias como a quimioterapia (pode haver complicações como mucosite, neutropenia febril e síndrome da lise tumoral), cirurgia curativa ou paliativa e radioterapia.
A cirurgia de colostomia é um dos tratamentos realizados em que os pacientes precisam usar a bolsa de colostomia, no entanto, esse pós-operatório pode acarretar sentimentos de vergonha, depressão e diferentes reações comportamentais de acordo com o indivíduo.
2. OBJETIVOS
2.1 Objetivo Geral
Caracterizar os tumores colorretais
2.2 Objetivos Específicos
Descrever a fisiopatologia, diagnóstico e prognóstico das poliposes
 Identificar a epidemiologia dos tumores colorretais
Descrever os fatores desencadeantes e de prevenção dos tumores colorretais 
Explicar os sinais e sintomas dos tumores colorretais 
Definir o diagnóstico e o estadiamento dos tumores colorretais 
Caracterizar os tratamentos (quimioterapia, cirurgia)
Caracterizar os principais sítios metastáticos dos tumores colorretais 
Explicar as complicações do tratamento quimioterápico (mucosite, neutropenia febril, síndrome da lise tumoral). 
Compreender os mecanismos genéticos e epigenéticos envolvido na carcinogênico dos tumores colorretais 
Entender as implicações psicológicas a cerca adaptação da colostomia
DISCUSSÃO 
3.1 Descrever a fisiopatologia, diagnóstico e prognóstico das poliposes.
Pólipos são massas de tecido que se projetam para luz intestinal, decorrentes de acúmulo epitelial. São comuns na região colorretal, entretanto pode ocorrer em outras regiões como esôfago, estômago ou intestino delgado. Assim, começam geralmente com uma projeção sem haste, por isso chamados de sésseis. Com o crescimento surge um pedúnculo, passando a se chamar pedunculados. Assim, temos a seguinte divisão:
- Pólipos não neoplásicos: hiperplásicos, hamartomatosos e inflamatórios;
- Pólipos neoplásicos: adenoma (potencial de evoluir para o câncer).
PÓLIPOS NÃO NEOPLÁSICOS:
Pólipos hiperplásicos:
•	Fisiopatologia: resultante da reposição diminuída de células epiteliais e do atraso na descamação das células epiteliais superficiais, o que gera um empilhamento de células caliciformes e absortivas. Não apresentam potencial maligno. Porém, deve ser bem investigada pela aparência com o pólipo serrilhado que tem potencial maligno. Surge geralmente na sexta ou sétima década de vida.
•	Diagnóstico: Para o diagnóstico, como não existe um consenso, os critérios baseiam-se em: encontrar pelos menos 5 pólipos perto do cólon sigmoide, sendo dois maiores que 10mm. Ou um indivíduo, com parente de primeiro grau apresentando polipose, com qualquer número de pólipos ou mais de 30 pólipos hiperplásicos ao longo do cólon. Existem casos que melhoram com medidas de suporte e outros que necessitam de tratamentos cirúrgicos. A colectomia pode ser benéfica quando há grande número de pólipos hiperplásicos, adenomas serrados concomitantes ou múltiplas lesões adenomatosas de alto risco (mais do que 1 cm, componente viloso, displasia de alto grau).
•	Prognóstico: Bom prognóstico, retirada através da colonoscopia.
Pólipos inflamatórios:
•	Fisiopatologia: é decorrente do relaxamento prejudicado do esfíncter anorretal, criando um ângulo agudo na protuberância anal anterior, o que leva à abrasão recorrente e à ulceração da mucosa retal. Um pólipo inflamatório pode, por fim, se formar como consequência de ciclos crônicos de injúria e cura. Pode ocorrer prolapso da mucosa quando o pólipo fica preso ao fluxo fecal.
•	Características histológicas: prolapso mucoso sobreposto e hiperplasia fibromuscular da lâmina própria, infiltrados infamatórios misturados, erosões e hiperplasia epitelial.
•	Diagnóstico: O diagnóstico é feito por colonoscopia, que ao fazer a biopsia do conteúdo há a presença de infiltrado inflamatório, erosão e hiperplasia epitelial com fibromuscular. Também pode ser utilizado o exame de sangue oculto nas fezes, que indicara algum tipo de lesão intestinal. O toque retal pode detectar pólipos retais. O pólipo que se forma como parte da síndrome da úlcera retal solitária é um exemplo de lesão puramente inflamatória. Os pacientes se apresentam com uma tríade clínica de sangramento retal, corrimento mucoso e lesão inflamatória da parede retal anterior. Tais pólipos ocorrem em pacientes com doença inflamatória intestinal de longa duração e em indivíduos com prolapso da mucosa do reto.
•	Prognóstico: Se um pólipo não for removido, irá continuar a crescer, sendo geralmente necessários vários anos para que se transforme num cancro. No entanto, alguns pólipos têm células malignas apesar de serem de pequenas dimensões. Cerca de um terço dos pólipos adenomatosos progridem para um cancro dentro de três a cinco anos se não forem detectados. Embora se estime que 30% das pessoas de meia-idade ou idosas tenham pólipos do cólon, apenas menos de 1% dos pólipos irão progredir para um cancro. Nas pessoas em que o cancro do cólon é identificado e tratado precocemente, a taxa de sobrevivência aos 5 anos é superior a 90%. Se o cancro tiver atingido os gânglios linfáticos, a probabilidade de sobrevivência desce para 65%. Quando o cancro se disseminou para zonas distantes do corpo, tal como o fígado ou os ossos, a probabilidade da pessoa viver mais de cinco anos desce para menos de 10%.
Pólipos Hamartomatosos: 
São lesões constituídas por tecidos próprios dolocal, com maturação preservada, mas em quantidade aumentada e com estrutura desorganizada, formando os pólipos. Podem ser isolados (esporádicos) ou associados a síndromes hereditárias. Os hamartomas são crescimentos semelhantes a tumores, compostos de tecidos maduros que estão normalmente presentes no local no qual eles se desenvolvem.
•	Fisiopatologia: são componentes de síndromes genéticas determinadas ou adquiridas. São derivados de mutações de genes supressores de tumores ou proto-oncogenes. Assim, são considerados lesões pré-malignas. Isso porque ocorre a perda de função do gene STK11 (regula a intensidade de crescimento e anabolismo celular por codificar uma cinase) nas síndromes de Peutz-Jeghers (síndrome autossômica dominante que se apresenta aos 11 anos com muitos pólipos hamartomatosos e hiperpigmentação muco cutânea, com máculas azuis e marrons nos lábios, narinas, mucosa oral e palmares).
•	Diagnóstico: Além dos sinais clínicos e do reconhecimento da síndrome por exames genéticos, a colonoscopia e o toque retal se faz presente no diagnóstico. 
Pólipo juvenil: 
Originam-se principalmente no reto de crianças menores de 5 anos, mas pode aparecer em jovens e adultos. As lesões são geralmente isoladas (esporádicas), consideradas como malformações (pólipos de retenção). A maioria dos pólipos juvenis estão localizados no reto e se apresenta com sangramento retal. Em alguns casos, o prolapso ocorre e o pólipo se projeta através do esfíncter anal. Apresentam-se como tumoração pardo-avermelhada, geralmente pediculada, de 1 a 3 cm, que pode sofrer torção, isquemia e auto amputação, sendo eliminadas nas fezes.
•	Prognóstico: O prognóstico das poliposes juvenis se baseia em que 30 a 50% dos portadores irão apresentar adenocarcinoma colônico até 45 anos. Já relacionada a síndrome, aproximadamente 40% apresentam risco de morte.
PÓLIPOS NEOPLÁSICOS: 
Os pólipos neoplásicos mais comuns são os adenomas, que tem potencial de evoluir para adenocarcinoma. Podem ser únicos ou múltiplos e têm tamanhos e aspectos variados. Sua prevalência aumenta com a idade, não havendo diferença entra homens e mulheres. Mais de 70% dos adenomas localizam-se no retossigmoide, 20% no sigmoide e 10% nas porções proximais do cólon.
Os adenomas são neoplasmas epiteliais que variam de pequenos pólipos frequentemente pedunculados a grandes lesões sésseis. São classificados como tubular, viloso ou tubuloviloso.
Adenoma /Adenocarcinoma tubular
É o tipo mais comum, compreendendo cerca de 75% dos pólipos neoplásicos, podendo ser isolados (esporádico) ou múltiplo. A lesão é mais frequente no cólon e no reto (90%).
Adenoma /Adenocarcinoma viloso
	Compreende cerca de 10% dos pólipos neoplásicos. Possui um pior prognóstico, devido risco de transformação maligna ser 10 vezes maior que o adenoma tubular.
Adenoma / Adenocarcinoma túbuloviloso
	Compreende cerca de 15 a 20% dos pólipos neoplásicos, tem a mesma localização do adenoma tubular, porém apresentam-se como tumoração séssil ou pediculada, com características tubulares e vilosas.
Adenoma/pólipo séssil serrilhado
	Origina-se principalmente no cólon proximal. Suas características são similares ao pólipo hiperplásico, porem o aspecto serrilhado apresentam-se em toda a estrutura das glândulas.
Adenomas colônicos (póliposbenignos)
•	Fisiopatologia: Não há preferência de gênero, e eles estão presentes em quase 50% dos adultos que vivem no mundo ocidental por volta dos 50 anos de idade. São precursores de adenocarcinoma de colorretal. Porém, uma minoria evolui para o câncer, sendo considerado um tumor maligno. Os adenomas colorretais são caracterizados pela presença de displasia epitelial. De forma consistente com seu papel de lesão precursora, a prevalência do adenoma colorretal se correlaciona com a do carcinoma colorretal, e a distribuição dos adenomas e dos adenocarcinomas no cólon são similares. 
•	Morfologia: Os adenomas típicos variam de 0,3 a 10 cm de diâmetro e podem ser pedunculados ou sésseis. A superfície de ambos tem textura semelhante ao veludo ou à framboesa, em razão do padrão de crescimento anormal do epitélio. 
•	Diagnóstico: é feito pela colonoscopia. Sendo que a maioria é silenciosa, e uma pequena parte apresenta sangue oculto e anemia, hipocalemia e hipoproteinemia pela extensão e tamanho da lesão. 
Síndromes de polipose familial
	A polipose familial do cólon é a doença genética de herança autossômica dominante, com alta penetrância, causada por mutações no gene APC. A doença caracteriza-se por numerosos adenomas (pólipos), que recobrem a mucosa do cólon. Na forma clássica, os pacientes desenvolvem de 500 a 2.500 adenomas. Além disso, são localizados geralmente no cólon descendente e no sigmoide. 
•	Fisiopatologia: Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) é uma síndrome hereditária autossômica dominante de Câncer Colorretal (CCR), causada por mutação germinativa no gene supressor de tumor adenomatouspolyposis coli (APC), localizado no cromossomo 5 (5q21-22). Caracteriza-se pelo desenvolvimento de centenas a milhares de pólipos adenomatosos no cólon e reto e é vista como um modelo de carcinogênese colorretal em humanos.
•	Diagnóstico: Para o diagnóstico da PAF é necessária identificação de pelo menos 100 pólipos. Assim, sem o tratamento, 100% dos pacientes desenvolvem adenocarcinoma colorretal, comum antes dos 30 anos e sempre aos 50. Consequentemente, a colectomia profilática é a terapia padrão para indivíduos que carregam mutações no APC. A colectomia previne o câncer colorretal, mas os pacientes permanecem sob risco de neoplasia em outros locais.
Adenocarcinoma
•	Fisiopatologia: A combinação de eventos moleculares que levam ao adenocarcinomacolônico é heterogênea e inclui anormalidades genéticas. Pelo menos duas vias genéticas distintas foram descritas. Em termos simples, estas são a via APC/β-catenina, que está associada a WNT e à sequência adenoma-carcinoma clássica; e a via da instabilidade das microssatélites, que está associada a defeitos no reparo mismatch de DNA. Ambos os caminhos envolvem o acúmulo gradual de múltiplas mutações, mas os genes envolvidos e os mecanismos pelos quais as mutações se acumulam diferem.
- Via clássica: A sequência adenoma-carcinoma clássica, que é responsável por até 80% dos tumores de cólon esporádicos, geralmente inclui mutação do APC precocemente no processo neoplásico. As cópias do gene APC devem estar funcionalmente inativas, tanto por mutação quanto por eventos epigenéticos, para que os adenomas se desenvolvam. O APC é um regulador negativo da β-catenina, um componente da via de sinalização WNT. A proteína APC normalmente se liga à β-catenina e promove sua degradação. Com a perda da função da APC, a β-catenina se acumula e se transloca para o núcleo, onde ativa a transcrição de genes, tais como os que codificam a MYC e a ciclina D1, que promovem a proliferação. A isso se seguem mutações adicionais, incluindo mutações ativadoras no KRAS, que também promove crescimento e previne a apoptose. A progressão neoplásica também está associada a mutações em outros genes supressores de tumor, tais como aqueles que codificam SMAD2 e SMAD4, que são efetores da sinalização do TGF-β. Como a sinalização do TGF-β normalmente inibe o ciclo celular, a perda desses genes pode permitir o crescimento celular desenfreado. O supressor de tumor p53 está mutado em 70% a 80% dos cânceres de cólon, mas é raramente afetado em adenomas, sugerindo que as mutações no p53 também ocorrem em estágios tardios da progressão tumoral. A perda de função do p53 e de outros genes supressores de tumor é frequentemente causada por deleções cromossômicas, mostrando que a instabilidade cromossômica é um marco na via APC/β-catenina.
- Via da instabilidade das microssatélites: Em pacientes com deficiência no reparo mismatch do DNA, (pela perda de genes de reparo mismatch, como discutido anteriormente), as mutações se acumulam em repetições microssatélites, uma condição conhecida como instabilidade microssatélite. Embora essas mutações geralmente sejamsilenciosas, já que as sequências microssatélites estão tipicamente em regiões não codificantes, algumas sequências microssatélites estão localizadas na região codificante ou promotora dos genes envolvidos na regulação do crescimento celular, tal como aquelas que codificam o receptor do TGF-β tipo II e a proteína pró-apoptótica BAX. Como o TGF-β inibe a proliferação das células epiteliais colônicas, mutantes do receptor do TGF-β tipo II podem contribuir para o crescimento celular descontrolado, ao passo que a perda de BAX pode acentuar a sobrevivência de clones geneticamente anormais. Contrariamente, o KRAS e o p53 geralmente não estão mutados. Logo, a combinação da instabilidade das microssatélites, da mutação de BRAF e da metilação de alvos específicos, tal como MLH1, é típica desta via de carcinogênese.
•	Diagnóstico: O diagnóstico é realizado através de exame clínico suspeito, e com complementação da colonoscopia e exame de sangue oculto nas fezes. Além disso, vale relembrar que alguns casos são encontrados durantes cirurgias, sendo realizado o diagnóstico durante o procedimento.
•	Prognóstico: São considerados fatores independentes afetando a sobrevida de pacientes com CCR, a extensão da resseção, o grau de diferenciação do tumor, a presença e número de linfonodos comprometidos e o estadiamento.
3.2 Identificar a epidemiologia dos tumores colorretais
O Câncer de colorretal (CCR) apresenta-se como um problema de saúde pública de escala mundial. A incidência varia bastante nos diferentes países, sendo os maiores valores encontrados nos continentes mais ricos ou industrializados, como Oceania (Austrália), América do Norte e parte da Europa, enquanto África, Ásia (Índia) e América do Sul apresentam valores menores.
A maioria das estatísticas sobre epidemiologia adota o termo câncer colorretal como aquele que acomete o cólon, a junção retossigmóide, o reto, o ânus e o canal anal, apesar das diferenças nas características epidemiológicas dos tumores, particularmente nos de ânus e canal anal. Como também o Instituto Nacional de Câncer (INCA) adota esta metodologia nas estatísticas envolvendo incidência e mortalidade por câncer.
No Reino Unido, por exemplo, o colorretal é o terceiro câncer mais comum, com mais de 34.000 casos novos registrados em 2002 e uma estimativa de mais de 16.000 óbitos ao ano.
Nos Estados Unidos, em 2008, foram estimados 148.810 casos novos de CCR, com 49.960 óbitos. É considerado o terceiro câncer mais diagnosticado naquele país e também a terceira causa de óbito por câncer.
Na Espanha, o CCR representa 12,81% dos casos novos de câncer para o sexo masculino e 13,76% para o feminino. É responsável por 11,63% dos óbitos por câncer nos homens e 15,09% nas mulheres, valores bastante próximos ao percentual referente ao câncer de mama feminino (16,49%).
A incidência do CCR nos Estados Unidos, padronizada para a população mundial, apresenta valores que variam de 59,2/100.000 habitantes para homens e de 43,8/100.000 para mulheres (2001-2005), com diferenças importantes entre regiões geográficas e também entre raças.
As taxas brutas de incidência para o Brasil, segundo estimativas feitas para 2008 pelo Instituto Nacional de Câncer, foram de 13,23/100.000 habitantes para o sexo masculino e de 14,88/100.000 para o feminino, com variações regionais importantes. Para o Estado de São Paulo os valores estimados foram bastante superiores, respectivamente 22,68 e 24,05 por 100.000 habitantes.
O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima que para cada ano do biênio 2018/2019, sejam diagnosticados 36.360 novos casos de câncer colorretal (17.380 em homens e 18.980 em mulheres) no Brasil. Esses valores correspondem a um risco estimado de 16,83 casos novos a cada 100 mil homens e 17,90 para cada 100 mil mulheres. É o terceiro tipo mais frequente em homens e o segundo entre as mulheres.
Nos Estados Unidos, o câncer colorretal é a terceira principal causa de morte relacionada ao câncer em homens e mulheres.
A taxa de mortalidade devido ao câncer colorretal vem caindo para ambos os sexos há várias décadas. Existe uma série de possíveis razões para isso. Uma delas é que os pólipos são diagnosticados durante o rastreamento e retirados antes que possa se desenvolver o câncer. O rastreamento também possibilita que a doença seja diagnosticada precocemente, quando é mais fácil de ser tratada e curada. Além disso, o tratamento do câncer colorretal evoluiu bastante nos últimos anos.
3.3Identificar os fatores desencadeantes e de prevenção dos tumores colorretais 
Há múltiplos fatores envolvidos no aparecimento de tumores colorretais, entre eles os fatores genéticos (hereditários ou adquiridos) e hábitos de vida. Acredita-se que agentes cancerígenos (físicos, químicos e biológicos), principalmente ambientais e dietéticos, provoquem mutações genéticas especificas no DNA nuclear das células do epitélio intestinal, produzindo mutações, fraturas cromossômicas e outras alterações do material genético.
Além dos fatores genéticos e ambientais, acredita-se que processos inflamatórios também possam estar desenvolvidos na gênese do câncer colorretal. Podem ser as doenças inflamatórias intestinais como a doença de Khron.
FATORES DE RISCO
•	Idade (mais comum após os 50 anos);
•	Dietas pobres em frutas, verduras e legumes, fazendo com que reduza o bolo fecal, aumentando o trânsito intestinal, alterando a flora bacteriana intestinal;
•	Alta ingesta em carboidratos refinados;
•	Consumo elevado de carne vermelha;
•	Dieta rica em gordura animal (responsável por 66 a 75% dos casos de câncer de cólon e reto), na qual eleva o colesterol, aumentando a síntese de ácidos graxos que podem ser convertidos em carcinógenos, além de gerar radicais livres;
•	Pessoas que tenham um parente de primeiro grau com câncer colorretal correm risco duas vezes maior de desenvolver a doença. O risco é maior quando o parente é de primeiro grau, tem menos de 60 anos ou quando existem dois ou mais parentes acometidos pela doença;
•	Síndromes genéticas: As duas síndromes mais frequentemente associadas com o câncer colorretal são a polipose adenomatosa familiar (FAP, sigla em inglês) e o câncer colorretal hereditário não polipose (HNPCC, sigla em inglês), também chamado de síndrome de Lynch I e II. O risco de um portador de polipose adenomatosa familiar (causada por uma mutação no gene APC) desenvolver câncer colorretal após os 50 anos pode chegar a 100%;
•	Pólipos: Os pólipos com potencial de malignidade correspondem a 70% de todos os pólipos. Fazem parte desse grupo os pólipos adenomatosos tubulares (75% a 85%), os tubulovilosos (10% a 25%) e os vilosos (5%). Os vilosos são os mais perigosos;
•	Baixo nível de atividade física – Sedentarismo;
•	Consumo excessivo de bebidas alcóolicas (risco pode ser duas vezes maior);
•	Obesidade: acumulo de gordura abdominal; além da influência da insulina e outros fatores relacionados ao crescimento como influência positiva para o desenvolvimento do câncer;
•	Doença inflamatória intestinal: Doença de Khron: é uma doença inflamatória que também acomete o intestino grosso e provoca sintomas semelhantes aos da retocolite ulcerativa. Portadores da doença de Khron correm risco duas vezes maior de desenvolver câncer de cólon e de reto, risco menor do que o observado na retocolite ulcerativa;
•	Tabagismo: Os fumantes são mais propensos a desenvolver e morrer de câncer colorretal do que aqueles que não fumam. Fumar é uma causa bem conhecida do câncer de pulmão, mas também está associada a outros tipos de câncer, incluindo o câncer colorretal;
•	Tratamento Prévio de Câncer: Vários estudos sugerem que homens que fizeram radioterapia para tratar o câncer de próstata ou testículo podem ter um risco aumentado de câncer de reto. Os homens devem considerar como um dos possíveis efeitos colaterais do tratamento do câncer de próstata.
PREVENÇÃO
A triagem reduz a mortalidade relacionada ao câncer colorretal pela remoção dos adenomas precursores e detecção dos cânceres prevalentes em estágios mais iniciaise mais curáveis. A latência longa entre o desenvolvimento do adenoma e do câncer subsequente, no período de 10 a 20 anos, torna o câncer colorretal uma doença que pode ser evitada através da colonoscopia com polipectomia. É uma doença relacionada com a idade, e a maioria dos pacientes começa a triagem aos 50 anos deidade. Há uma variedade de opções para os indivíduos em risco médio.
Estes podem ser divididos em duas categorias: exames de fezes, que incluem testes para sangue oculto e detecção de DNA anormal, e testes estruturais, que incluem colonoscopia, sigmoidoscopia flexível, colonoscopia virtual e enema de bário de contraste duplo. Os exames de fezes são mais adequados para detectar tumores prevalentes (e alguns adenomas avançados), enquanto os testes estruturais têm a capacidade de detectar tanto os cânceres quanto os adenomas. Esses testes podem ser usados isoladamente ou em combinação. As diretrizes atuais de diversas sociedades reconhecem as diversas opções de triagem, mas encorajam o uso de testes que têm a capacidade de detectar e prevenir o câncer colorretal.
Figura 1: Testes para a prevenção do câncer colorretal.
A colonoscopia permite a avaliação completa de todo o cólon, bem como a remoção do adenoma e, dessa maneira, a prevenção do câncer. A colonoscopia geralmente é usada como o “padrão-ouro” para avaliação de outros métodos de triagem. Em um grande estudo aleatório feito em Minnesota sobre o teste de sangue oculto nas fezes, observou-se uma diminuição da incidência de câncer que poderia ser explicada apenas pelo uso da colonoscopia e da polipectomia em uma taxa mais alta na população que passou pela triagem.
3.4Explicar os sinais e sintomas dos tumores colorretais 
O canceres colorretais se desenvolvem insidiosamente e podem, portanto, permanecerem não detectados por um longo período de tempo.
 Sangramento nas fezes. Se você observa sangue ao defecar deve consultar um médico, embora na maioria dos casos isto seja causado por hemorroidas. Também pode haver presença de sangue nas fezes sem que se veja, resultando em anemia e seus sintomas clássicos (fadiga falta de ar, taquicardia e/ou tontura).
Mudança nos hábitos intestinais devido a uma obstrução intestinal. Se um tumor cresce no reto, ao aumentar de tamanho pode impedir a passagem das fezes, causando constipação ou dor ao defecar. Em caso de uma obstrução grave, pode haver dor abdominal ou cólica. Também se pode notar que as fezes se apresentam finas (em forma de lápis), isso acontece devido ao estreitamento do canal retal que foi invadido pelo tumor. 
 Sensação de evacuação incompleta
 Clinicamente podemos dividir os sintomas e sinais de acordo com a região afetada, o que facilita o diagnostico. 
 Tumor no ceco e no colon ascendente (colon direito): nesta posição não alteram muito os hábitos intestinais; contudo, apresentam sangramento crônico. Apesar da aparência normal das fezes, os pacientes podem apresentar sintomas de anemia e deficiência de ferro.
 Tumor no colon transverso: pode haver evacuações com sangue, cólicas e excesso de gases, obstrução parcial ou completa, podendo levar a perfuração intestinal.
Tumor no colon descendente e reto: estreitamento do intestino, levando a formação de fezes finas. Vontade de defecar porem não consegue eliminar, mas a vontade em si que o paciente sente, é devido ao tumor que ocupa o lugar das fezes. Podem apresentar sangue.
	Colon direto/ ceco
	Colon esquerdo 
	Reto 
	Anemia ferropriva (+++)
	Anemia ferropriva (+)
	Muco nas fezes
	Diarreia 
	Constipação intestinal 
	Sangue vivo
	Fadiga
	Fadiga
	Dor ao evacuar 
	Perda de peso
	Sangue oculto nas fezes
	
	Inapetência 
	Tenesmo e cólica
	
	
	Fezes caprinas
	
	
	Perfuração intestinal
	
	
	Perda de peso
	
3.5Definir o diagnóstico e o estadiamento dos tumores colorretais 
O câncer de cólon pode se apresentar de maneira assintomática e sintomática. O diagnóstico em pacientes assintomáticos normalmente ocorre durante a realização de exames de rastreamento (pesquisa de sangue oculto, retosigmoidoscopia ou colonoscopia), recomendado para todos os pacientes acima dos 50 anos de idade (HOFF, 2013).
Pesquisa de Sangue Oculto nas Fezes (PSOF): surgiu como alternativa para o rastreamento do câncer colo-retal em pacientes sem fatores de risco. Este teste se sustenta no princípio de que os carcinomas do cólon sangram e que esta hemorragia oculta pode ser identificada pela PSOF, que é um exame facilmente disponível. A pesquisa de sangue oculto consiste na identificação de hemoglobina nas fezes, podendo ser realizado pelos métodos: teste da o-tolidina (tradicional) e o teste imunológico, que detectam especificamente a hemoglobina humana. 
Retossigmoidoscopia: permanece sendo o principal método propedêutico para investigar sintomas intestinais. O exame poderá ser feito na primeira consulta e sem preparo do cólon. A finalidade básica deste exame é a inspeção anal, o toque retal e a avaliação da mucosa do intestino distal, complementada, se necessário, por biópsias e solicitação de exames laboratoriais, tais como exame parasitológico de fezes e cultura (SILVA et al, 2003).
Colonoscopia: é considerada como a técnica de maior acuidade para o diagnóstico de lesões estruturais do cólon, especialmente neoplasia. Para sua realização necessitamos de cólon sem fezes, portanto preparado, o que implica em agendamento. Neste exame, é observada toda a extensão do reto e do cólon com um colonoscópio, que é uma versão mais longa da retossigmoidoscopia. O colonoscópio tem uma câmera de vídeo na extremidade e está conectado a um monitor para visualização do interior do cólon. O colonoscópio permite a introdução de instrumentos especiais para a remoção (biópsia) de áreas de aspecto suspeito, como pólipos (SILVA et al, 2003). Se um pólipo é encontrado, o mesmo será removido. A remoção do pólipo é feita dando-se um laço em torno do mesmo com um fio introduzido pelo colonoscópio, que permite cortar o pólipo da parede do cólon, com o uso de uma corrente elétrica. Em seguida o pólipo é encaminhado para análise anatomopatológica. Se um pólipo ou tumor maior ou qualquer outra alteração for encontrada, é realizada uma biópsia. Nesse procedimento, um pequeno fragmento de tecido é retirado pelo colonoscópio. Da mesma maneira o tecido retirado é encaminhado para análise, para determinar se é um câncer, um tumor benigno ou resultado de um processo inflamatório (INSTITUTO ONCOGUIA, 2019).
Colonoscopia virtual: é uma espécie de tomografia computadorizada do cólon e do reto. A tomografia computadorizada é um exame de raios X, que produz imagens seccionais detalhadas de corpo humano. Na colonoscopia virtual, programas de computador criam imagens bidimensionais e tridimensionais do interior do cólon e do reto, que permitem a localização de pólipos ou câncer (INSTITUTO ONCOGUIA, 2019).
DNA das fezes: analisa as seções anômalas do DNA das células do câncer ou do pólipo. As células de câncer colorretal frequentemente contêm mutações no DNA em determinados genes. Este teste deve ser repetido a cada 3 anos. Se o resultado do teste for positivo, será necessária a realização de uma colonoscopia para determinar a causa (INSTITUTO ONCOGUIA, 2019).
Na avaliação laboratorial destaca-se o hemograma (pela possibilidade de anemia) e a dosagem de enzimas hepáticas, incluindo a fosfatase alcalina. O antígeno carcinoembrionário (CEA) deve sempre fazer parte da avaliação inicial desses pacientes e deve ser medido já no pré-operatório. O CEA, em estádios iniciais, parece ser um marcador de mau prognóstico, pois quando aumentado, se correlaciona com recidiva pós-cirúrgica. O CEA também é útil para o acompanhamento dos pacientes operados e tratados (ou não) com quimioterapia adjuvante, onde pode permitir detecção de recidiva pós-cirurgia e também pode ser utilizado, juntamente dos exames de imagem, para monitoramento de resposta à quimioterapia em doença metastática (HOFF, 2013).
A determinação do correto estadiamento é fundamental para adefinição do prognóstico e planejamento do tratamento. Os fatores prognósticos do câncer do cólon e reto foram identificados por Dukes e Kirklin e modificados por Astler e Coller. Com base neles, foi estabelecida a classificação TNM (tumor, nódulo linfático, metástase), que é utilizada para avaliar a extensão do tumor no hospedeiro (estádio) no momento do diagnóstico. O estadiamento é estabelecido pelo exame anatomopatológico da peça cirúrgica (BRASILEIRO FILHO, 2017). Entre os procedimentos recomendados para o estadiamento incluem-se a anamnese e exame físico, com especial atenção a sinais clínicos de ascite, linfonodos palpáveis e hepatomegalia, e exames de imagem do abdome, pelve e tórax. É importante investigar se há história familiar positiva que sugira alguma síndrome hereditária. Em relação ao abdome e pelve o exame mais recomendado é a tomografia computadorizada, útil e custo-efetiva para avaliação de metástases e linfonodos (HOFF,2013).
3.6 Caracterizar os tratamentos (quimioterapia, cirurgia).
Como é o tratamento do câncer colorretal? 
O tratamento de câncer colorretal depende da localização do tumor, da extensão do tumor para outros órgãos e do quadro de saúde do paciente. Os pacientes são tratados por uma equipe multidisciplinar composta por cirurgião oncológico, oncologista clínico, radioterapeuta, nutricionista, enfermeiros estomaterapeutas e psicólogos.
Como ocorre o tratamento cirúrgico?
Cirurgia aberta
A cirurgia é o método de tratamento tanto para pacientes com câncer de cólon, como para aqueles com tumores retais. No câncer do cólon, procede-se à retirada do segmento intestinal onde está o tumor, assim como associada à retirada dos linfonodos correspondentes.
	A retirada linfonodal é muito importante para o estadiamento e tratamento da doença. Todo o cuidado com a técnica de radicalidade cirúrgica (extensão da ressecção, retirada dos linfonodos, ligaduras dos pedículos vasculares e margens cirúrgicas) é muito importante. A lesão tumoral pode estar aderida a órgãos vizinhos e muitas vezes é necessário a ressecção tumoral em monobloco com órgãos vizinhos. Após a ressecção realiza-se uma anastomose (costura) entre as porções sadias do cólon ou entre o cólon e o reto. 
No câncer de reto, a cirurgia é feita de 8 a 12 semanas após o tratamento com radioterapia e quimioterapia para tumores do reto baixo e médio. Nos tumores do reto, muitas vezes, é necessário à realização de uma ileostomia temporária de proteção ou colostomia definitiva, se os tumores estiverem muito próximos ao ânus.
Laparoscopia
A cirurgia endoscópica utiliza-se da colonoscopia para tratar lesões como retirada de pólipos e mucosectomias das lesões. A cirurgia videolaparoscópica é um procedimento que possibilita a introdução dos instrumentos pelo abdome e observar a parte interna do corpo e retirar a região que existe a lesão suspeita.
Quimioterapia
 	A quimioterapia é o tratamento com medicações que combatem as células tumorais, pode ser feita antes do tratamento cirúrgico e após a cirurgia de acordo com o resultado da análise da peça cirúrgica (exame anatomopatológico).
Radioterapia
	A radioterapia é utilizada para o tratamento dos tumores retais e pode ser indicada para casos especiais de cólon.
Terapia Biológica
Para efetivar esse tipo de tratamento biológico, insere-se no organismo um anticorpo criado por um Linfócito B. Esse elemento produz anticorpos que se ligam a outros organismos para padronizá-los e torná-los resistentes contra a evolução e disseminação da doença. O tratamento biológico pode ser realizado em conjunto com outros tipos de tratamentos como a quimioterapia.
Esse método é geralmente adotado em casos mais severos da doença e pode gerar fortes efeitos colaterais – precisando de medicamentos extras para regular o organismo. Entre esses efeitos colaterais estão:
Erupção cutânea
Dor abdominal
Diarreia
Sangramento Alergia
Alteração na pressão arterial
Problemas respiratórios
Sangramento
Como deverá ser a minha alimentação após a cirurgia e durante o tratamento?
Uma alimentação saudável é extremamente importante para o tratamento do câncer colorretal. Ao comer corretamente, você estará evitando que os tecidos do corpo sofram degenerações e ajudará na reconstrução dos tecidos que o tratamento possa ter prejudicado. 
Além disso, a boa alimentação aumentará a disposição para enfrentar os possíveis efeitos colaterais do tratamento, colaborando para o bem-estar.  
É importante ter um planejamento alimentar no tratamento do câncer colorretal para responder bem as mudanças no corpo e as altas doses de medicamento. É indicado o acompanhamento de um nutricionista. Aqui vão algumas dicas de alimentação:
Evite o consumo de fritura e alimentos que contenham sal.
Mastigue bem os e coma devagar.
Faça refeições pequenas de três em três horas.
Faça um prato com grandes variações possíveis de verduras, legumes e cereais.
A hidratação constante com água, sucos naturais ou água de coco.
Evite alimentos industrializados.
3.7 Caracterizar os principais sítios metastáticos dos tumores colorretais.
A disseminação tumoral se dá tanto por extensão direta para órgãos adjacentes como por metástases através de vasos linfáticos e sanguíneos. 
Os sítios mais acometidos são os linfonodos regionais (o câncer da metade direita tende a dar metástases nos linfonodos das cadeias do cólon direito e da mesentérica superior; os da metade esquerda, para os linfonodos das cadeias mesentérica inferior e hemorroidária superior) e órgãos distantes, como fígado, pulmões, ossos e cérebro, além da cavidade peritoneal. Essas metástases para órgãos distantes são possíveis pois o cólon tem uma drenagem para a veia porta, havendo a possibilidade de metástases no fígado provenientes do cólon sigmoide, transverso, descendente e ascendente. Já o reto tem uma drenagem que circunda a veia porta, podendo leva o câncer a lugares mais distantes. 
Metástases hepáticas ocorrem em 60 a 70% dos pacientes e são clinicamente evidentes em 10 a 25% dos casos.
3.8 Explicar as complicações do tratamento quimioterápico (mucosite, neutropenia febril, síndrome da lise tumoral)
Quimioterapia pode ser administrada para destruir qualquer célula cancerosa que possa ter permanecido no organismo após a operação, para controlar o crescimento tumoral ou para aliviar os sintomas ocasionados pela doença. Pode vir a causar efeitos colaterais como mucosite (inflamação da parte interior da boca), neutropenia febril (baixa de neutrófilos) e síndrome da lise tumoral. O tratamento para pacientes em estádio IV é baseado em quimioterapia com objetivo paliativo.
A toxicidade gastrintestinal é uma das reações adversas mais frequentes associadas à quimioterapia do câncer. A alta prevalência de manifestações clínicas adversas como disfagia, dispepsia, diarréia, náuseas e vômitos, dor abdominal, úlceras orais e anorretais, entre outras, são resultado da pouca seletividade dos agentes antineoplásicos e da alta taxa de proliferação do epitélio do trato digestório. Qualquer região da mucosa digestiva (desde a boca ao ânus) pode ser afetada, e por esta razão, o termo mucosite gastrintestinal, mais abrangente, tem sido considerado normais adequados para descrever o processo. Este complexo processo biológico foi dividido em cinco fases:
Fase I - Iniciação: os agentes citotóxicos e seus efeitos sobre tecidos com alta taxa de reposição celular seriam os causadores de lesão celular inicial no epitélio
Fase II - Hiperexpressão e síntese de sinais moleculares: nesta fase, diversos caminhos em paralelo culminam com a indução de citocinas pró-inflamatórias como Fator de Necrose Tumoral (TNFα), Interleucina 1 (IL-1) e Interleucina 6 (IL-6). Ao mesmo tempo em que os EROS continuam causando dano oxidativo ao epitélio e às camadas adjacentes (mucosa, submucosa e microvasculatura). 
Fase III - Sinalização e amplificação: transformação do dano epitelial inicial em um fenômeno inflamatório com dimensões maiores e consequências muito mais danosas aos pacientesé papel das moléculas de sinalização participantes do processo. 
Fase IV - Ulcerativa: os achados mais marcantes incluem a ruptura da integridade anatômica do epitélio mucoso, o marcante infiltrado inflamatório constituído de polimorfonucleares e mononucleares e colonização por bactérias GRAM positivas, GRAM negativas e anaeróbias com potencial para translocação e infecção sistêmica.
Fase V - Cicatrização e reparo: após cessados os estímulos capazes de perpetuar os danos à mucosa gastrintestinal, a cicatrização das lesões é a etapa seguinte, sendo comum aos processos inflamatórios em geral. 
A neutropenia consiste na redução da contagem de neutrófilos no sangue. Se for grave, há aumento no risco e na gravidade de infecções causadas por bactérias e fungos. Os sintomas focais da infecção podem ser silenciosos, mas a febre surge durante as infecções mais sérias. O diagnóstico é feito pela contagem com diferencial de leucócitos, mas a avaliação requer a identificação da causa. Se houver febre, presume-se infecção e tratamento empírico imediato com antibióticos de largo espectro é necessário, sobretudo se a neutropenia for grave. O tratamento com o fator estimulante das colônias de granulócitos-macrófagos e com o fator estimulante das colônias de granulócitos algumas vezes é útil.
A ocorrência de febre em pacientes em tratamento quimioterápico representa uma emergência oncológica, visto que pode ser indicativa de neutropenia febril (NF) (2-3), representando uma grave complicação com mortalidade que pode alcançar níveis superiores a 50% (4). A mensuração de temperatura axilar maior que 37,8°C, sendo um único episódio ou vários, já constitui alerta para um quadro de NF. Na presença de febre são realizados exames laboratoriais e, caso seja evidenciada a contagem de neutrófilos menor que 500/ mm³, ou diminuição para menor que 500 neutrófilos/mm³ nas próximas 48 horas, está confirmado o diagnóstico de NF (5). O paciente portador de NF pode ser classificado como neutropênico de baixo risco, de risco intermediário e de alto risco. O escore de risco é determinado por meio do índice de gravidade MASCC (Multinational Association for Supportive Care of Cancer), que credita pontos, de acordo com a importância, para cada variável: paciente assintomático a paciente apresentando sintomas leves, moderados ou graves; ausência de hipotensão; ausência de doença pulmonar obstrutiva crônica; portador de tumor sólido ou ausência de infecção fúngica; ausência de desidratação; não hospitalizados ao aparecimento da febre; e a idade menor que 60 anos. O índice de gravidade MASCC pontua até 26 pontos no máximo e subsidia a classificação do paciente como de baixo risco (≥ 21 pontos) ou de alto risco (< 21 pontos) (6). É amplamente utilizado por ser considerado simples, apresentar boa sensibilidade e alto valor positivo.
A síndrome de lise tumoral (SLT) é uma complicação temível que pode ocorrer espontaneamente ou como consequência do início da quimioterapia para câncer. Esta síndrome é caracterizada por uma maciça destruição de células malignas e a liberação de seu conteúdo no espaço extracelular. Portanto, SLT pode levar ao desenvolvimento de uma lesão renal aguda, que por sua vez, pode causar alta morbidade e mortalidade. A associação entre SLT e lesão renal aguda pode aumentar os níveis de potássio e fósforo levando possivelmente à arritmia cardíaca e morte súbita.
O distúrbio metabólico (hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia e hipercalemia) permite diagnosticar a SLT biológica, enquanto as manifestações clínicas (manifestações cardíacas, renais ou neurológicas) de SLT em um quadro de SLT biológica, levam ao diagnóstico de SLT clínica.
3.9 Compreender os mecanismos genéticos e epigenéticos envolvido no carcinogênico dos tumores colorretais 
Fearon e Vogelstein (1990) propuseram que o carcinoma surge do adenoma preexistente, e que as alterações se correlacionam com eventos genéticos específicos, inclusive alteração na morfologia do tecido colorretal. As características desse modelo envolvem instabilidade cromossomal, caracterizada por mutação ou deleção de alelos nos genes adenomatous polyposis coli (APC), tumor protein p53 (TP53) e Deleted Colorectal Cancer (DCC), as quais levam a alterações nas funções das proteínas codificadas por esses genes, além do produto do oncogene KRAS (MORÁN et al., 2010) (Figura 2). Pela grande contribuição de genes supressores de tumor (quando mutados), essa via foi denominada “via supressora”.
Figura 2 - Alterações morfológicas e moleculares na sequência adenoma-carcinoma.
Fonte: Adaptado de Turner, 2016.
O gene APC, localizado no cromossomo 5q21, codifica a proteína que promove migração e adesão celular por meio de sua ligação a microtúbulos ou β-catenina, a qual regula a via sinalizadora Wnt/ β-catenina, por sua vez, está associada à caderina-E e ambas formam um complexo de adesão celular. Quando o APC se encontra mutado, a β-catenina não é degradada, o que estimula fatores de transcrição nucleares e causa proliferação celular e redução da apoptose (MACDONALD et al., 2009; MORÁN et al., 2010). 
O gene TP53, situado no cromossomo 17p13.1, é conhecido como o “guardião” do genoma humano porque codifica a proteína p53”, bloqueadora do ciclo celular na fase G1/S e indutora de apoptose. A p53 possui vários mecanismos para efetuar o reparo do DNA ou induzir a apoptose quando a célula é exposta a estresse ambiental. A mutação ou expressão anormal da p53 está presente em 50% dos tumores humanos, e isso ocorre durante a transição de adenoma para câncer, segundo a hipótese de Fearon e Vogelstein (1990), ou da via supressora (MORÁN et al., 2010).
O gene DCC, localizado no 18q21.1, é descrito como gene supressor de tumor. Este desempenha papel na orientação do axônio do sistema nervoso em desenvolvimento e sinalização intracelular, induzindo a ativação da caspase-3 e apoptose. Quando mutado, sua expressão é reduzida em torno de 70%; há também perda de alelo no CCR (MORÁN et al., 2010). 
O gene K-RAS, situado no cromossomo 12p12, produz a proteína kras atuante na transdução de sinais intracelulares, sendo frequentemente ativado na carcinogênese do cólon; encontra-se mutado em 50% dos adenomas maiores que 1 cm e adenocarcinomas (MORÁN et al., 2010). Uma vez que o RASSF1A é um dos reguladores do RAS, ativá-lo seria suficiente para induzir proliferação celular e consequente iniciação do câncer.
A via mutadora é caracterizada pelo acúmulo de mutações em sequências de microssatélites. Essas sequências são curtas, repetidas e estão ao longo de todo o genoma. Instabilidade de microssatélites é o fenômeno caracterizado por alterações no número de repetições de uma determinada sequência (microssatélites). As mutações germinativas ou alterações epigenéticas em hMLH1 e hMSH2 são as causas mais comuns de alta instabilidade de microssatélite (MSI-H) em CCR esporádico (MORÁN et al., 2010). A MSI-H está associada com hipermetilação da região promotora do hMLH1, que causa seu silenciamento. Essa é mais tardio e acomete sobretudo mulheres (IMAI; YAMAMOTO, 2008). 
A principal característica molecular é o excesso de mutações em sequências de microssatélites em todo o genoma, causado por alterações primárias nos genes de reparo. Os tumores de MSI-H e instabilidade cromossomal têm características clínicas e histopatológicas distintas (MORÁN et al., 2010). Normalmente, o CCR esporádico com MSI-H não apresenta anormalidades citogenéticas e, geralmente, não é aneuploide. Esse tipo de tumor tem baixa frequência, ausência de mutações ou reduzidas perdas alélicas dos genes alterados na via supressora (MORÁN et al., 2010).
Alterações epigenéticas 
O termo epigenética é definido como modificações do DNA e das histonas que podem ser herdáveis e não alteram a sequência de bases do DNA (MUN-KAR NG; YU, 2015; OLIVEIRA et al., 2010). Os principais processos epigenéticos são: metilação do DNA, modificações de histonas, incluindo acetilação e desacetilação, metilação, fosforilação e remodelamento da cromatina (OLIVEIRAet al., 2010; ONG; MORENO; ROSS, 2011). 
Constituem mecanismos epigenéticos que levam ao silenciamento de genes: modificação em histonas, hipometilação global do DNA e hipermetilação na região promotora de genes (GOEL; BOLAND, 2012; ONG; MORENO; ROSS, 2011). Na carcinogênese, essas mudanças implicam ganho de função dos oncogenes ou perda da atividade de genes supressores de tumor (MUN-KAR NG; YU, 2015).
As alterações epigenéticas que ocorrem sobre as histonas podem ser: acetilação/desacetilação, metilação e fosforilação, das quais apenas a primeira tem papel totalmente definido, uma vez que a acetilação de histonas modifica a estrutura da cromatina, tornando o DNA menos compactado e, portanto, mais acessível à maquinaria de transcrição.
Já a metilação, que pode ser mono, bi ou trimetilação, tem um papel que varia de acordo com o local de ocorrência, podendo ser repressora ou indutora da transcrição gênica. Por exemplo, metilação na lisina 9 da histona 3 causa a formação de heterocromatina, o que impede o acesso da maquinaria de transcrição ao DNA (KARMODIYA et al., 2012; RANDO, 2012).
Alterações nas modificações de histonas na carcinogênese podem induzir a expressão gênica aberrante, promover a instabilidade genômica, prejudicar a reparação do DNA e diminuir a estabilidade do ciclo celular (GOEL; BOLAND, 2012; ONG; MORENO; ROSS, 2011). A terminologia 'histone onco-modifications' descreve modificações pós-traducionais ligadas ao câncer (ONG; MORENO; ROSS, 2011). As modificações de histonas podem ser influenciadas pela metilação da citosina nas ilhas CpG, fenômeno que recruta enzimas que catalisam suas modificações (SUPIC; JAGODIC; MAGIC, 2013). 
A hipometilação está presente em diversos tipos de cânceres. Apesar do seu mecanismo ainda não estar elucidado, acredita-se que induza a ativação de oncogenes e a instabilidade cromossômica (SUPIC; JAGODIC; MAGIC, 2013). A perda de metilação do DNA ocorre predominantemente nas sequências de DNA que são muito repetidas, que não contêm gene e que contêm íntrons (EHRLICH, 2009; MUN-KAR NG; YU, 2015). 
A modificação epigenética mais estudada é a hipermetilação do DNA, encontrada em vários tipos de câncer (ABOUZEID et al., 2011; MUN-KAR NG; YU, 2015); (SUMMERS et al., 2013). Os genes frequentemente submetidos a hipermetilação no câncer estão associados a diversos processos, incluindo reparação de DNA, controle do ciclo celular, apoptose, diferenciação, angiogênese e metástase (ONG; MORENO; ROSS, 2011). A hipermetilação contribui para a carcinogênese pela indução do silenciamento transcricional ou regulação negativa dos genes supressores de tumor (MUN-KAR NG; YU, 2015). Os genes RASSF1A e HIC1, objetos desta pesquisa, quando hipermetilados, estão silenciados. 
A metilação do DNA é um processo enzimático que ocorre nos dinucleotídeos ou ilhas CpG localizados na região promotora dos genes. O processo de metilação ocorre pela adição covalente de um radical metil (CH3) ao 5º carbono de um resíduo da base citosina que precede a guanina por uma ligação fosfodiéster, convertendo-a em 5 metilcitosina (5mC) (BIRD, 2002; OLIVEIRA et al., 2010). As DNA metiltransferases (DNMTs) utilizam o radical metil obtido da S-adenosilmetionina (SAM), que é derivado do ciclo da metionina (FOLEY et al., 2009; MCCABE; CAUDILL, 2005). A disponibilidade da SAM é influenciada diretamente pela dieta (Figura 3), por ser constituída de derivados da colina, metionina e metabolismo do folato (ZEISEL, 2009).
As enzimas DNA metiltransferases (DNMTs) são responsáveis pelo estabelecimento e manutenção da metilação do DNA. Dividem-se em duas famílias que apresentam funções distintas: as de novo metiltransferases, formadas pelas enzimas DNMT3A e DNMT3B; e a DNMT1, que é DNA metiltransferase de manutenção ((FOLEY et al., 2009; HASHIMOTO; 27 VERTINO; CHENG, 2010; ONG; MORENO; ROSS, 2011). As de novo metiltransferases DNMT3A e DNMT3B estabelecem o padrão inicial de metilação CpG durante a embriogênese, e a DNMT1 é responsável pela manutenção desse padrão durante a replicação do cromossomo (MOORE; LE; FAN, 2013; RONDELET; WOUTERS, 2017) (Figura 4). Estudos mostram que defeitos nas DNMTs, especificamente DNMT3A e DNMT3B, podem causar alterações epigenéticas associadas a transformação e progressão de tumores, por estabelecerem e manterem um fenótipo hipermetilado em células tumorais (de novo) (HERMAN; BAYLIN, 2003; JONES; BAYLIN, 2007).
Metilação do Gene RASSF1A
O RASSF1A (família do domínio de associação com a Ras isoforma 1A) é um gene supressor de tumor que integra o grupo dos efetores RAS e está envolvido em diversos processos celulares como regulação do ciclo celular, proliferação celular, apoptose (AGATHANGGELOU; COOPER; LATIF, 2005), estabilização de microtúbulos e adesão celular (ABOUZEID et al., 2011). 
O gene RASSF1A codifica para dois produtos de splicing alternativo (RASSF1A e RASSF1C), dos quais RASSF1A é tido como um gene supressor tumoral que atua na fase G1 da progressão do ciclo celular. As proteínas denominadas RAS-association domain family (RASSF) são efetores com ação supressora da atividade do oncogene RAS (FERNANDES, 2013). O silenciamento gênico como resultado da metilação aberrante do promotor em RASSF1A pode ser um evento importante na tumorigênese, sendo reconhecido como um marcador alternativo para desregulação da via do RAS (WEYDEN; ADAMS, 2007). 
A metilação do promotor RASSF1A resulta no silenciamento transcricional, o que inibe sua função supressora no desenvolvimento de tumor, acarretando desenvolvimento e progressão do CCR (FERNANDES, 2013). A literatura demonstra correlação positiva entre metilação do promotor do gene RASSF1A e suscetibilidade ao CCR (FERNANDES, 2013). 
Recentemente, estudos têm demostrado que os genes da família RASSF sofrem inativação por metilação, causando silenciamento epigenético e a consequente não associação com a RAS (CASSINOTTI et al., 2012); (WEYDEN; ADAMS, 2007). Esta ausência de associação poderá, por sua vez, ocasionar uma replicação desregulada em qualquer célula. Em adição às já conhecidas mutações nos genes K-RAS, BRAF e PIK3CA, a perda de expressão da RASSF1A representa um mecanismo epigenético, que poderia explicar a sinalização aberrante da RAS (FERNANDES, 2013). 
Em estudo com população egípcia envolvendo 72 indivíduos submetidos a primeira colonoscopia de rotina, sendo diagnosticados 17 casos de adenoma, 19 de colite ulcerativa e 36 de CCR, observou-se frequência na hipermetilação do gene RASSF1A em 47,2% e 5,9% no CCR e adenoma, respectivamente (ABOUZEID, et. al., 2011). 
Estudo realizado na Índia com 62 indivíduos, sendo 62 biópsia de tecido tumoral e 62 de mucosa adjacente ao tumor, tendo como objetivo verificar o papel da mutação genética do gene K-RAS e alteração epigenética do RASSF1A no CCR esporádico. Os resultados demonstraram associação significativa do estágio do tumor com o padrão de metilação RASSF1A (SINHA et al., 2013). 
Metilação do Gene HIC1 
O gene HIC1 (Hypermethylated in Cancer 1), localizado no cromossomo 17p13.3, codifica uma proteína HIC1 que é um repressor transcricional com três domínios funcionais: BTB / POZ N-terminal, terminal-C que contém cinco dedos de zinco de C2H2-Krüppel e uma região central (FLEURIEL et al., 2009; ZHENG et al., 2012). O gene HIC1 encontra-se amplamente expresso em tecidos normais e codifica um fator de transcrição que contém dedos de zinco e atua na repressão da transcrição. Evidências in vitro sugeriram que o HIC1 poderia influenciar na transcrição dos receptores de efrina A2 (EphA2) (FOVEAU et al., 2012). Além disso, foi demonstrado que o HIC1 forma oligômeros no núcleo, conhecidos como corpúsculos de HIC (hic1 bodies). Embora não se conheça a exata função desses corpúsculos, sabe-se que o HIC1 é capaz de se associar a betacatenina, sequestrando-a junto com o fator de transcrição de células T (TCF – T-cell fator) para esses corpúsculos. Dessa forma, impede a transcrição de genes regulados por TCF e/ou da via regulada por wnt/betacatenina (VALENTA et al., 2006).Adicionalmente, a haploinsuficiência da região onde se localiza o HIC1 foi associada ao aparecimento da síndrome humana de Mieler-Dieker, a qual se caracteriza pela deficiência na formação cerebral em virtude de migração neuronal incompleta. Como a migração dessas células depende, pelo menos em parte, das efrinas, é possível que o HIC1, ao mediar a transcrição dessas, contribua para o surgimento da síndrome (VALENTA et al., 2006). 
O papel do HIC1 no câncer foi elucidado parcialmente por modelos murinos, nos quais animais heterozigotos (HIC +/-) apresentaram tumores variados em idades mais precoces que os homozigotos do tipo selvagem (wt HIC+/+)- (FLEURIEL et al., 2009). 
A hipermetilação da região do cromossomo deste gene leva à inativação epigenética do HIC1, o que permite que células cancerosas alterem sinais de sobrevivência ou fatores transcricionais envolvidos no processo da tumorigênese (ZHENG et al., 2012). Um importante alvo da transcrição desse gene é a regulação do homólogo 1 (SIRT1) desacetilase. Em condições fisiológicas normais, o HIC1 reprime a transcrição do SIRT1 e inibe a desacetilação do P53. A desacetilação resulta na atenuação da capacidade de ativar/regular a apoptose e/ou proliferação celular, pelo P53. Já em células tumorais, o HIC1 encontra-se inativado, o que eleva os níveis de SIRT1 e, consequentemente, promove a desacetilação do P53 que inibe a sua atividade (ZHENG et al., 2012). 
No estudo de genes biomarcadores da metilação do DNA em sangue circulante, observou-se que os genes RASSF1A e HIC1 estavam metilados nos indivíduos com pólipo adenomatoso e CCR, quando comparados com o controle, com 55% e 84% de sensibilidade e 65% e 68% de especificidade, respectivamente (CASSINOTTI et al., 2012).
3.10 Entender as implicações psicológicas a cerca adaptação da colostomia
Segundo o Departamento de Psiquiatria Unifesp (2000), o paciente submetido a este tipo de intervenção cirúrgica, a ostomia, enfrenta várias modificações no seu dia-a-dia, as quais ocorrem não só no nível fisiológico, mas também no nível psicológico, emocional e social. Isto está intimamente relacionado ao sofrimento, a dor, a deterioração, incertezas quanto ao futuro, mitos relacionados a ele, medo da rejeição, entre outros.
O acompanhamento psicológico destes pacientes ostomizados é fundamental, pois este terá que lidar com as transformações resultantes da ostomia, causadora de grande impacto, desde a perda de um órgão altamente valorizado até a consequente privação do controle fecal e de eliminação de gases. O paciente submetido a esse tipo de procedimento, tão agressivo, que altera tanto sua fisiologia gastrintestinal, quanto sua autoestima, imagem corporal, sexualidade, além de milhares de outras modificações em sua vida, tem constituído um desafio para que os cuidadores da equipe multidisciplinar que o atendem.
Em uma unidade de internação hospitalar se faz necessário à realização do auto cuidado, envolvendo paciente, família e médico, visando a reabilitação (adaptação), e para tal, a atuação do psicólogo hospitalar se faz de grande valor, na interação comunicacional  desta tríade, na compreensão e esclarecimento dos substratos psicológicos existentes, e , no auxílio  da utilização de estratégias de enfrentamento mais adequadas a cada um dos pacientes e familiares.
A colostomia obriga o paciente a realizar grandes transformações pessoais. Apesar de manter sua condição encoberta sob as roupas, rompe com os seus esquemas anteriores e pode levar o paciente a sentir-se diferente dos outros indivíduos do grupo. O impacto da presença da ostomia determina uma alteração da imagem corporal que possibilita o aparecimento de diversas reações à sua realidade, além da perda vivenciada pelo paciente, durante o ato cirúrgico. É aqui que as estratégias de enfrentamento pessoal vão ser de importância fundamental para a recuperação de possíveis danos psicológicos.
Para a United Ostomy Association (2004), a adaptação à condição de portador do estoma e da bolsa coletora é um processo longo e contínuo, e está relacionado à doença de base, ao grau de incapacidade, dos valores, e ao tipo de personalidade individual do paciente.
O uso da bolsa coletora pode representar a mutilação sofrida, e relacionar-se diretamente com a perda da capacidade produtiva do paciente, assim como significa uma denunciadora de sua falta de controle sobre as eliminações fisiológicas, sobre seu corpo, beleza física e saúde. Estar ostomizado implica não só no uso desta bolsa, mas numa nova imagem corporal que precisa ser reconstruída. Este é um processo ao mesmo tempo subjetivo, coletivo/social, e de profundas reflexões sobre a convivência com uma ostomia.
Muitas vezes, o paciente incorpora o estigma social, tendo dificuldades na própria aceitação e no processo de adaptação, pois se depara com uma nova condição.
Segundo o Departamento de Psiquiatria Unifesp/epm (2000), o paciente necessita de um tempo interno para viver o seu momento de luto, ou seja, rever os seus conceitos, contrapor suas perdas e encontrar forças para aceitar e trabalhar suas novas possibilidades após o uso da bolsa de colostomia.
Superando então o choque inicial e depois de um período de adaptação, a maioria dos colostomizados / ileostomizados pode levar uma vida normal, devendo sempre respeitar alguns pontos fundamentais de higiene, e utilizando materiais adequados para conseguir a segurança que necessita.
A resolução das dificuldades depende dos recursos internos (mecanismos de defesa do ego) e do suporte social fornecido principalmente pela família, pelos profissionais e pela estrutura de atendimento oferecido ao sujeito.
Há pacientes ostomizado que manifestam nítida rejeição de si mesmo, algumas vezes como defesa antecipada da rejeição que pressupões irá sofrer pelos que o circundam. Os intensos  medos não elaborados  podem conduzir a diferentes transtornos de ansiedade, com necessidade de imediato diagnóstico e encaminhamento para tratamentos psicoterápico e psiquiátrico, para minimização de possível sofrimento.
Sentimentos de  incapacidade e desprestígio podem afetar suas relações sociais, afastando-o de seu círculo de amizades e familiares, produzindo um ensinamento perigoso, dado o risco de evolução para um Transtorno de Humor, principalmente Depressão. Além disto, o Transtorno de Humor decorrente  poderá comprometer acirradamente suas atividades laborativas e recreativas, além de provocar dificuldades  na atividade sexual e social. O Departamento de Psiquiatria Unifesp (2000), alerta para o fato de que podem  ocorrer alterações na vida sexual do paciente, resultado da diminuição ou perda da libido e por vezes impotência, relacionadas com a alteração da imagem do corpo e a consequente diminuição da autoestima, bem como a preocupação relacionada com a eliminação de odores e fezes durante a relação sexual.
O abalo em sua autoestima e em seu  auto conceito, resultantes da alteração da sua imagem corporal, são esperados, assim como a perda do status social devido ao isolamento inicial imposto pelo próprio paciente ostomizado. Pode surgir também sentimento de inutilidade, pois é comum encontrar pacientes que, em um primeiro momento, nutrem a fantasia de que perderão sua capacidade produtiva, levando-os a exteriorizar sentimentos como desgosto, ódio, repulsa e medo, podendo levá-los à importante alteração sócia familiar.
A imagem corporal está intimamente ligada à autoestima, autoimagem, auto conceito, conceito corporal e esquema corporal, componentes importantes de sua identidade. Desta forma, o paciente ostomizado pode apresentar comportamentos de alienação do seu corpo por sentir-se diferente após a cirurgia, provocando um   menor respeito e confiança por si próprio. Não é incomum o choque provocado pela 1ª observação de sua condição após a cirurgia, causando-lhe  , muitas vezes um desgosto assustador.
O significado de ter um corpo alterado, desviado dos padrões sociais vigentes na dimensão intrapsíquica do paciente ostomizado, afeta sua imagem corporal. Umavez que a imagem corporal é um dos componentes fundamentais da identificação, particularmente quando alterado em consequência da mutilação do corpo (ostomia), faz com que o paciente ostomizado se depare com a representação do corpo ideal, ancorado nos conceitos de beleza, harmonia e saúde, podendo provocar estranheza a si próprio. É através da imagem corporal que o indivíduo mantém um equilíbrio interno enquanto interage com o mundo, e sua modificação  pode influenciar suas habilidades laborativas e seu desempenho social (Departamento de Psiquiatria Unifesp/epm, 2000).
4.CONCLUSÃO 
O fechamento do problema 4 permitiu um maior entendimento sobre a fisiopatologia do câncer colorretal, onde muitas vezes o mesmo está relacionado a hábitos de vida, sendo assim sua prevenção muitas vezes se faz através de que medidas simples, como ter uma boa alimentação, evitando consumo excessivo de gordura animal e bebidas alcoólicas e a prática de exercícios físicos, além de fazer os exames que estão dentro do rastreamento, como o de presença de sangue oculto nas fezes e a colonoscopia a partir dos, é indicado que este rastreamento ocorra a partir dos 50 anos, fora casos em que o paciente possui casos de câncer colorretal na família, nessas situações o rastreamento acontece mais cedo e de forma especifica. Nesse problema vimos também sobre o estadiamento do câncer colorretal que é de extrema importância na hora da escolha do tratamento mais adequado.
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