Patologia Oncologia

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Patologia Oncológica I
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Patologia Oncológica I
Professora Caroline Palmeira dos Santos
Patologia Oncológica I
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Sumário
1 Introdução ao câncer .................................................................................3
1.1 Fatores de risco relacionados ao câncer ............................................................3
2 Tumorigênese .............................................................................................4
3 Carcinogênese ............................................................................................4
3.1 Carcinógenos .................................................................................................5
4 Componentes básicos dos tumores ............................................................ 6
5 Características das neoplasias ................................................................... 6
6 Microambiente tumoral ..............................................................................6
7 Características adquiridas pela célula tumoral .......................................... 6
7.1 Autossuficiência em sinais proliferativos ............................................................7
7.2 Insensibilidade aos sinais antiproliferativos .......................................................7
7.3 Evasão aos mecanismos de morte celular .........................................................7
7.4 Potencial replicativo ilimitado ...........................................................................8
7.5 Reprogramação do metabolismo energético ......................................................9
7.6 Evasão ao sistema imune ................................................................................10
7.7 Angiogênese sustentada ..................................................................................10
7.8 Invasão e metástase .......................................................................................10
8 Genes supressores de tumor, proto-oncogenes e oncogenes .................... 12
9 Crescimento tumoral ..................................................................................13
10 Nomenclatura dos tumores ...................................................................... 15
10.1 Morfologia tumoral ........................................................................................16
11 Estadiamento do tumor ............................................................................ 16
Referências ....................................................................................................17
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1 Introdução ao câncer
O câncer figura entre as dez principais causas de morte 
no mundo e, segundo dados da Organização Mundial 
da Saúde (OMS), os cânceres de pulmão, traqueia e 
brônquios, mais especificamente, constituem atualmente a 
sétima causa de morte do planeta (NEWS.MED.BR, 2013).
De acordo com informações do Instituto Brasileiro 
de Geografia e Estatística (IBGE) citadas pelo Instituto 
Nacional do Câncer (INCA), em estudo realizado entre o 
período de 1999 e 2008, o câncer é a segunda principal 
causa de morte no Brasil, perdendo apenas para as 
doenças cardiovasculares — como o acidente vascular 
encefálico, infarto e hipertensão (INSTITUTO..., 2014).
Câncer é o nome dado a um conjunto de diferentes 
patologias que compartilham o fato de apresentarem um 
crescimento celular desordenado, possuindo a capacidade 
de invadir tecidos e órgãos e podendo disseminar-se para 
outras regiões do organismo.
Devido à proliferação celular desordenada, essas 
células tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, 
o que determina a formação de tumores que podem ser
benignos ou malignos, em razão de suas características.
A palavra neoplasia — originada do grego neo, que 
significa novo, e plasia, que significa formação — é o termo 
que define as modificações ocorrentes no nível celular e 
molecular da célula normal, que acarretam um crescimento 
exagerado dessas células, isto é, uma proliferação celular 
anormal, incontrolável e autônoma, na qual reduzem ou 
perdem a capacidade de diferenciação em consequência 
das modificações ocorridas nos genes.
O termo neoplasia é, portanto, sinônimo de tumor e 
pode ser classificado como benigno ou maligno.
A neoplasia benigna, ou ainda tumor benigno, refere-se 
à neoplasia que não tem capacidade de fazer metástase, ou 
seja, invadir outros tecidos ou órgãos e migrar para outras 
regiões do organismo. Portanto, são células alteradas que 
são restritas, isto é, autolimitadas a uma parte do corpo e 
que, na grande maioria dos casos, o paciente não evolui 
a óbito. Contudo, muitas vezes esses tumores precisam 
ser retirados ou tratados pois podem comprimir alguma 
estrutura, causando danos ou, após determinado período 
de tempo e outras influências, podem transformar-se em 
um tumor maligno.
A neoplasia maligna (também chamada de tumor 
maligno ou mais comumente conhecida como câncer) 
é aquela que apresenta características invasivas e de 
metástase com rápido crescimento e disseminação, que, se 
não descoberta e tratada precocemente, pode ocasionar a 
morte do paciente. Isso dependerá do tipo de câncer e da 
resposta do paciente à determinada patologia.
O primeiro relato de câncer em humanos data de 4000 
anos antes de Cristo, e mais tarde especialistas sugeriram 
que se tratava de um caso de linfoma com sinais clínicos 
em maxilar. De acordo com Mukherjee (2012), civilizações 
antigas como os egípcios, persas e indianos também 
relataram casos parecidos a tumores e, mais tarde, 
Hipócrates relatou os tumores como uma “...massa dura 
que reaparece depois de extirpada...”, sendo este autor 
que cunhou a palavra “câncer”.
Segundo Stewart e Wild (2014), a OMS prevê 27 
milhões de novos casos, 17 milhões de óbitos e 75 milhões 
de pacientes sobreviventes para o ano de 2030.
1.1 Fatores de risco relacionados ao câncer
A multicausalidade é frequente na formação do câncer. 
De uma forma geral, pode-se citar como fatores de risco 
para o câncer a idade, fatores geográficos, condições 
predisponentes não hereditárias e predisposição genética.
A idade contribui para o aparecimento do câncer 
devido a aspectos como o declínio do sistema imune, 
que ocorre em decorrência do próprio envelhecimento, 
e ao acúmulo de mutações ao longo da vida. Por 
exemplo, os carcinomas, a categoria mais comum 
encontrada em adultos, geralmente aparecem em 
torno dos 55 anos de idade.
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Na infância, por sua vez, ocorrem tipos de câncer 
diferentes dos que são encontrados nos adultos. Geralmente 
as leucemias agudas e os neoplasmas de sistema nervoso 
central são os mais prevalente nessa população.
Fatores geográficos surgem em consequência de fatores 
ambientais, como a exposição à carcinógenos (tais como 
raios UV e nitrosaminas), estando também relacionados 
à cultura e hábitos de cada população, a exemplo da 
obesidade, consumo de álcool, tabagismo, entre outras 
peculiaridades culturais.
Entre as condições predisponentes não hereditárias 
podemos citar os processos de regenerações proliferativas, 
como a hiperplasia, displasia e metaplasia. Estes 
processos podem predispor o indivíduo ao câncer, visto 
que a proliferação celular está envolvida na transformação 
neoplásica e as diversas proliferações podem acumular 
lesões que culminam na carcinogênese.
A predisposição genética varia muito em relação ao 
tipo de câncer, porém apenas 5 a 10% de todos os casos 
da doença são consequência de alterações genéticas 
herdadas, segundo dados da Rede Nacional de Câncer 
Familial (MINISTÉRIO..., 2009).
2 Tumorigênese
O processo de tumorigênese — que consiste no 
desenvolvimento da célula tumoral e, por conseguinte, 
do tumor — é consequência de perdas consecutivas dos 
mecanismos regulatórios de proliferação, diferenciação 
e morte celular. Tais perdas refletem-se em alterações 
genéticas, as quais progressivamentetransformam as 
células normais em tumorais que, por sua vez, podem 
originar um tumor maligno ou benigno.
Os processos de instabilidade genômica, inflamação 
e o microambiente tumoral contribuem tanto para a 
tumorigênese quanto para a progressão tumoral.
A instabilidade genômica, isto é, a sucessão de 
alterações no genoma das células que conferem vantagens 
seletivas, permite que as células neoplásicas dominem 
em um ambiente, por meio do comprometimento da 
maquinaria de detecção do reparo genômico e do acúmulo 
de mutações aleatórias.
A inflamação pode contribuir de diversas maneiras, 
uma vez que fornece fatores pró-angiogênicos, isto é, 
fatores que auxiliarão o desenvolvimento de novos vasos 
ao redor do tumor, assim como fatores de crescimento e 
sobrevivência ao microambiente tumoral.
O processo inflamatório libera ainda enzimas que 
modulam a matriz extracelular, facilitando a angiogênese, 
a invasão e a metástase, além de induzir sinais que 
podem levar à ativação do programa de transição epitélio-
mesênquima, que é o início do processo de metastização.
Vale lembrar que as células inflamatórias liberam 
espécies reativas de oxigênio, citocinas e de nitrogênio, que 
são altamente mutagênicas, propiciando a tumorigênese e 
a progressão tumoral.
Em um primeiro momento isso pode ser uma resposta 
adaptativa, sendo que mais tarde essas células serão 
eliminadas; porém, em longo prazo (como em uma 
inflamação crônica), tal comportamento representa uma 
desadaptação, permitindo a formação e permanência de 
células tumorais.
3 Carcinogênese
Trata-se do processo de desenvolvimento do tumor 
maligno, mais conhecido como câncer, e consiste em três 
etapas: a iniciação, a promoção e a progressão.
O processo de iniciação, também denominado como 
indução, frequentemente ocorre por efeito de agentes 
mutagênicos, chamados de iniciadores, indutores ou 
carcinógenos, que serão responsáveis também pela etapa 
de progressão.
Os carcinógenos provocam uma alteração na estrutura 
do DNA da célula normal, alteração esta que é herdável, ou 
seja, se acumula com o passar das proliferações celulares. 
Tais alterações podem ou não ser irreversíveis.
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Em caso positivo, a probabilidade da célula normal 
se transformar em maligna é muito grande; porém, a 
célula pode ser conduzida aos processos de morte celular, 
parada de proliferação ou senescência (que consiste no 
processo de parada, que pode ser reversível) de divisão e 
metabolização celular.
A promoção é o período em que a célula, que já 
passou pelo processo de iniciação, se expande e adquire 
novas alterações genéticas. Nessa fase a célula adquire 
vantagens proliferativas, que as estimulam a proliferar 
sem controle.
Existem substâncias promotoras que não são 
necessariamente carcinogênicas e que potencializam a ação 
das iniciadoras (carcinogênicas), criando assim condições 
favoráveis para a completa transformação maligna. 
Essa etapa é reversível, visto que é mais importante a 
frequência do agente promotor do que a dose em si. Em 
certos casos, quando há a interrupção do contato da célula 
com o agente promotor ou essa dose é muito pequena 
e de baixa frequência (antes da completa conversão 
maligna), tal transformação não ocorre. Um exemplo de 
agente promotor é o medicamento fenobarbital.
É ainda na promoção que ocorre o aparecimento de 
diversas populações heterogêneas, que apresentam 
diferentes conjuntos de alterações genéticas.
Durante esta etapa acontecem muitas alterações 
genéticas que conferem ao tumor a capacidade de 
metastatizar, em virtude do aumento no potencial de 
invasão e de disseminação, como a ativação de oncogenes 
e perda da função de genes supressores de tumor.
3.1 Carcinógenos
Os carcinógenos são substâncias que têm a capacidade 
de causar o aparecimento e desenvolver células tumorais. 
São classificados como carcinógenos químicos, físicos e 
biológicos. Os carcinógenos químicos atuam de maneira 
dose-dependente, isto é, precisam de anos de exposição 
antes de desenvolver o tumor. Além disso, eles possuem 
efeitos acumulativos, podendo agir de maneira sinérgica 
e também potencializar agentes promotores. Geralmente 
seus efeitos iniciais consistem em alterações nos processos 
de replicação, transcrição e tradução.
Tal categoria subdivide-se em carcinógenos químicos 
diretos e indiretos, de forma que os primeiros independem 
de ativação enzimática, ao passo que estes últimos 
dependem desta ativação.
Podem-se citar como exemplos de carcinógenos 
químicos diretos as nitrosaminas — que são encontradas 
no tabaco e em carnes em conserva — e as aminas 
aromáticas — encontradas em corantes alimentícios e até 
mesmo alguns medicamentos utilizados no tratamento de 
certas patologias oncológicas e não oncológicas, como o 
agente alquilante ciclofosfamida.
Entre os carcinógenos químicos indiretos figuram os 
hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (originados pela 
combustão incompleta de combustíveis fósseis e vegetais), 
os compostos inorgânicos encontrados em diversos 
ambientes industriais e o cloreto de vinila, que pode ser 
encontrado nos refrigerantes.
Também existem carcinógenos químicos que não se 
enquadram na classificação entre diretos e indiretos, 
como o etanol encontrado nas bebidas alcoólicas, os 
inseticidas e agrotóxicos e o óxido nítrico, encontrado na 
fumaça do tabaco.
No que diz respeito aos carcinógenos físicos, pode-
se citar a radiação ultravioleta (conhecida simplesmente 
por radiação UV), a radiação ionizante, radiação 
eletromagnética (encontrada nos raios X e raios gama) 
e a radiação particulada (neste caso os nêutrons e 
partículas alfa). Esses diferentes tipos de radiação causam 
a modificação do DNA e produzem radicais livres, que são 
agentes mutagênicos endógenos.
Já os carcinógenos biológicos consistem nos vírus com 
conhecida capacidade oncogênica, e são responsáveis 
por 15 a 20% dos cânceres. Dentre eles pode-se citar 
o papilomavírus humano, mais conhecido como HPV, 
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sabidamente responsável por alguns tipos de câncer de 
colo de útero, cavidade oral, anogenital, pele e laringe.
Outros vírus com capacidade oncogênica são os vírus 
da hepatite B e C (que podem causar cânceres de fígado), 
o vírus da imunodeficiência humana (o HIV, que pode 
causar linfomas, melanoma e sarcoma de Kaposi) e o 
HTLV-1 — human T leukemia virus type 1 — (causador de 
linfomas e leucemia de células T).
Estes também podem ser classificados em 
carcinógenos biológicos diretos — nos casos em que 
o vírus secreta proteínas que são capazes de interagir 
e modificar as atividades de proteínas envolvidas no 
controle da proliferação celular, como a proteína p53 — 
ou em carcinógenos biológicos indiretos — quando ocorre 
uma mutagênese insercional, isto é, o genoma viral é 
responsável pela mutagênese e se encaixa em genes de 
crescimento da célula hospedeira, aumentando assim sua 
capacidade proliferativa e outros processos.
Há ainda os agentes mutagênicos endógenos, ou seja, 
que são produzidos naturalmente pelo próprio organismo. 
Dentre eles podemos citar as espécies reativas de 
oxigênio (EROs), como o superóxido (O2-.), hidroperoxila 
(HO2.), hidroxila (OH), e o peróxido de hidrogênio (H2O2), 
originados durante o metabolismo energético dependente 
de oxigênio. Também estão nesse grupo o óxido nítrico e 
as nitrosaminas endógenas.
4 Componentes básicos dos tumores
O tumor é formado, basicamente, pelo parênquima, 
que é composto pelas células neoplásicas, e pelo estroma, 
constituído pelo tecido conjuntivo, vasos sanguíneos, 
macrófagos e linfócitos.
5 Características das neoplasias
 As neoplasias apresentam diferenciação variada, ao 
passo que as células neoplásicas se parecem com as 
células normais, tanto morfologica quanto funcionalmente.
Porém, em alguns tumores ocorre a anaplasia (que é a 
falta de diferenciação),geralmente associada a alterações 
morfológicas, como o pleomorfismo, que consiste na 
variação no tamanho e na forma da célula, e também 
à morfologia nuclear anormal, apresentando um núcleo 
hipercromático (devido a sua cromatina abundante), 
grandes nucléolos e formato irregular.
O tumor benigno é bem diferenciado e comumente 
apresenta estruturas típicas do tecido de origem; já o 
tumor maligno apresenta falta de diferenciação com 
estrutura frequentemente atípica.
As neoplasias apresentam ainda mitoses atipícas 
e bizarras, com fusos multipolares, além da perda da 
polaridade, que consiste na distribuição de organelas dentro 
da célula e do crescimento anárquico e desordenado, com 
a formação de células tumorais gigantes.
6 Microambiente tumoral
O microambiente tumoral é um fator essencial na 
tumorigênese e na progressão tumoral, uma vez que 
coopera com as células do parênquima e também é 
auxiliado por elas, mecanismo conhecido como cooperação 
bidirecional.
É composto pela matriz extracelular, fibroblastos, 
células inflamatórias e diversas proteínas, por exemplo, os 
fatores de crescimento.
 Ele proporciona condições físicas que favorecem 
o tumor, como a elevação da acidez extracelular, regiões 
de privação de oxigênio e nutrientes, alterando a matriz 
extracelular, que por sua vez gera barreiras terapêuticas, 
que minimizam o sucesso de eliminação do tumor. Como 
exemplo, citamos alguns medicamentos utilizados na 
terapia que não possuem ação no meio ácido conferido 
pelo microambiente, o que dificulta o tratamento.
7 Características adquiridas 
pela célula tumoral
As células tumorais adquirem diversas características 
para a sua sobrevivência, dentre elas a autossuficiência 
em sinais proliferativos, insensibilidade aos sinais 
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antiproliferativos, evasão aos mecanismos de morte 
celular, potencial replicativo ilimitado, reprogramação 
do metabolismo energético, evasão ao sistema imune, 
angiogênese sustentada e invasão e metástase, sendo 
que estas últimas duas capacidades são exclusivas dos 
tumores malignos.
7.1 Autossuficiência em sinais proliferativos
A célula normal depende de fatores externos para sair 
do estado chamado de quiescente e entrar em proliferação. 
A própria célula normal controla de maneira muito rígida 
tanto a produção quanto a liberação desses fatores de 
crescimento, de forma que possam progredir para o ciclo 
celular e a divisão da célula.
Por sua vez, as células tumorais desregulam esses 
fatores por diferentes mecanismos, como a produção 
de fatores de crescimento com estimulação de seus 
próprios receptores, ou seja, levando a uma estimulação 
proliferativa autócrina e à superexpressão de receptores 
de superfície. Isso pode fazer com que as células se 
tornem hiper-responsivas aos fatores de crescimento ou 
alterem estruturalmente seus receptores, a fim de ativá-
los de forma independente de ligante.
As células tumorais também podem emitir sinais 
que induzem as células estromais a produzirem fatores 
de crescimento e ainda ativar constitutivamente suas 
vias de sinalização, dispensando os mecanismos de 
ativação convencionais.
7.2 Insensibilidade aos sinais antiproliferativos
Uma vez que a célula tumoral já é capaz de produzir 
e induzir a produção de sinais proliferativos para o seu 
próprio crescimento, esta também desenvolve a capacidade 
de evadir ou, ao menos, resistir aos sinais que regulam 
negativamente a proliferação celular.
Grande parte dos sinais antiproliferativos parte da ação 
de genes supressores de tumor, que atuam principalmente 
em processos de parada de proliferação celular, e, desta 
forma, mutações que inativam esses genes conduzem a 
célula a um crescimento descontrolado.
Os dois genes supressores tumorais mais estudados 
são os genes p53 e RB.
Tanto o gene p53 quanto o gene RB codificam proteínas 
de mesmo nome, a saber, a proteína p53 e proteína RB, 
respectivamente. São essas proteínas que decidem se 
a célula em questão irá proliferar, ativar programas de 
senescência ou entrar em morte celular programada, 
denominada apoptose.
A proteína RB tem a capacidade de responder a sinais 
intra e extracelulares, como a falta de oxigênio, danos 
excessivos ao genoma e baixos níveis de glicose, e regula a 
passagem das células do estado G1 para a fase de síntese 
(fase S do ciclo celular), ou seja, é ela que determina se a 
célula deverá entrar em seu ciclo de divisão e crescimento.
Já a proteína p53 responde apenas a sinais intracelulares, 
como os danos excessivos ao genoma, e determina se a 
célula em questão terá uma parada em seu ciclo ou se 
deve prosseguir para a morte celular por apoptose.
Mutações nesses dois genes são comumente 
encontradas nas células tumorais malignas.
7.3 Evasão aos mecanismos de morte celular
A apoptose, conhecida como morte celular programada 
do tipo I, é um processo altamente regulado por diversas 
vias de sinalização que têm um final em comum, e está 
presente em todas as células do organismo. Esta via está 
ativa desde as primeiras etapas do desenvolvimento, 
participando de diferentes processos.
Sua ativação pode ocorrer em razão de anomalias como 
mitoses atípicas, danos no DNA e excesso de células em 
determinado tecido. A partir do reconhecimento dessas 
anomalias por suas proteínas fiscalizadoras, como a p53, 
uma complexa cascata de eventos proteolíticos é ativada 
e a célula vai progressivamente sendo desestruturada até 
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ser fagocitada por células do sistema imunológico ou até 
mesmo por células vizinhas.
A célula apoptótica apresenta como características 
morfológicas o arredondamento celular, redução do 
volume celular (picnose), condensação da cromatina, 
fragmentação do núcleo (cariorréxis) e a formação de 
bolhas na membrana plasmática (blebs). Sua principal 
característica é a manutenção da integridade celular 
até os estágios finais de morte, sem a ativação da 
resposta inflamatória.
Entretanto, as células tumorais desenvolveram 
estratégias para evadir dos mecanismos de morte 
celular. Além do já citado gene p53, que se encontra 
frequentemente mutado no câncer, pode-se citar o aumento 
nos reguladores antiapoptóticos, como as proteínas BCL-2 
e BCL-xL encontradas superexpressas em alguns tipos de 
câncer, assim como a regulação negativa dos fatores pró-
apoptóticos, como as proteínas BAX e BIM.
Outros mecanismos de morte também são evadidos 
pelas células tumorais, como a necrose e até mesmo a 
autofagia, que vem sendo citada na literatura como mais 
uma forma de morte celular programada ainda em estudo.
A necrose, ao contrário da apoptose, ainda não está 
definida como um processo altamente regulado de morte, 
uma vez que, ao morrer, a célula libera todo seu conteúdo 
citoplasmático no tecido adjacente, o que provoca lesões e 
inflamação, recrutando, por sua vez, as células do sistema 
imune para o local.
As células necróticas apresentam como características 
morfológicas o aumento do volume celular, das organelas 
e do núcleo, a perda da integridade da membrana, 
ativação de resposta inflamatória local e lesão aos tecidos 
adjacentes. No entanto, já é sabido que as células 
inflamatórias também podem contribuir para o tumor, já 
que estimulam a angiogênese local, a proliferação celular 
e também a invasão. Como consequência, é possível que 
alguns tumores resistam a certo grau de necrose só para 
ganhar tais vantagens.
A autofagia já está sendo citada na literatura como 
morte celular programada do tipo II. Trata-se de um 
processo fisiológico de renovação de proteínas e de outras 
macromoléculas, como agregados proteicos e organelas 
malformadas. A literatura sugere que a modulação da 
autofagia, tanto para estimulá-la como inibi-la, pode 
destruir as células tumorais, uma vez que esta pode 
usar a autofagia para conseguir nutrientes para sua 
sobrevivência, destruir fármacos,ou ainda sinalizar para a 
morte, por meio da interação com apoptose (BINCOLETTO 
et al., 2013).
7.4 Potencial replicativo ilimitado
Uma célula normal possui um número limitado de 
replicações, e essa limitação de ciclos está associada a 
duas barreiras distintas da continuação do processo de 
proliferação celular. Uma delas é a condição de senescência, 
que é um estágio irreversível não proliferativo, mas que 
mantém a viabilidade celular. Por sua vez, a outra barreira 
corresponde à entrada no processo de morte celular.
Evidências demonstram que os telômeros também 
estão envolvidos com essa proliferação desenfreada. 
Esses são sequências repetitivas de DNA localizados 
na extremidade dos cromossomos, que garantem 
a integridade da replicação do conteúdo genético 
evitando perdas de informação durante a replicação. 
A cada ciclo celular o telômero encurta, uma vez que 
esse não é replicado.
Com o passar das replicações, os telômeros atingem 
seu tamanho mínimo, o que leva ao início dos danos no 
DNA cromossomal, danos estes que são reconhecidos pelas 
proteínas fiscalizadoras, como a p53, que encaminhará 
a célula para a senescência ou apoptose. Portanto, o 
tamanho do DNA telomérico dita a capacidade celular de 
replicação, antes de ela entrar em apoptose.
A telomerase é uma transcriptase reversa que adiciona 
sequências repetitivas de DNA telomérico à extremidade 
3’ do cromossomo. Para isso, ela usa um molde de RNA 
para a produção do DNA. A telomerase está presente 
principalmente em células embrionárias e tumores, já que 
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além de prevenir o encurtamento dos telômeros, o que 
retarda o envelhecimento, também ativa genes que fazem 
a célula proliferar.
Ela está presente em 80% dos tumores humanos, de 
forma que os tumores não têm seus telômeros reduzidos 
com as sucessivas replicações, o que favorece, e muito, o 
crescimento tumoral.
Por essa razão, inibidores da telomerase são 
considerados candidatos terapêuticos promissores, e a 
droga em estudo nesta área é o Imetelstat, ou GRN163L.
7.5 Reprogramação do metabolismo energético
As células tumorais, além de desenvolverem 
mecanismos para manter a proliferação descontrolada e 
evadir-se da morte celular, ainda precisam reprogramar 
seu metabolismo, a fim de suprir suas necessidades 
energéticas, ainda mais frente ao estresse do ambiente, 
como a privação de oxigênio e nutrientes.
Nas células normais, a glicose é oxidada em duas 
moléculas de piruvirato pela via da glicólise no citoplasma, 
que é uma das principais vias de formação do ATP, e 
posteriormente segue para a mitocôndria para a produção 
de energia na forma de ATP (adenosina trifosfato), por 
meio da fosforilação oxidativa. Esses processos acontecem 
sob condições aeróbias, porém, quando existe uma 
condição anaeróbia na célula normal o processo de glicólise 
é favorecido, fazendo com que o piruvato seja processado 
em lactato.
Já as células tumorais, mesmo em condições aeróbias, 
reprogramam seu metabolismo de glicose por meio de 
uma produção limitada de glicose, chamada de glicólise 
aeróbia ou efeito Warburg.
Este efeito está relacionado ao aumento do transporte 
de glicose pela membrana da célula tumoral, sendo 
verificado que há uma superexpressão dos genes que 
codificam a síntese de transportadores de glicose, como 
os receptores GLUT1, e também das principais enzimas 
que controlam a via glicolítica.
Em nível de eficiência na produção de ATP essa 
reprogramação metabólica não é das mais vantajosas, 
uma vez que produz menos ATP do que a fosforilação 
oxidativa. Entretanto, trata-se de um processo mais 
rápido, e diversos metabólitos intermediários podem ser 
utilizados em outras biossínteses — como na produção de 
aminoácidos e nucleotídeos, que são necessários para a 
formação de novas organelas e geração de novas células.
O efeito Warburg contribui para a geração de compostos 
nocivos pelo tumor, uma vez que induzem a acidose do 
microambiente tumoral, favorecem a invasão e a seleção 
de células tumorais resistentes, assim como suprimem a 
resposta imune antitumoral, induzem a morte de células 
normais, a degradação da matriz extracelular e promovem 
a angiogênese.
Na prática clínica, essa reprogramação se faz útil no 
acompanhamento do paciente oncológico, auxiliando no 
prognóstico e análise da agressividade tumoral por meio 
da tomografia de emissão de pósitrons, conhecida como 
PET scan.
Nesse procedimento é administrado ao paciente um 
análogo de glicose ligado a uma molécula fluorescente, a 
FDG (F-18-fluorodeoxyglucose). Como as células tumorais 
captam mais glicose do que as células normais em cerca 
de 50 vezes, esse procedimento detecta a maior captação 
de glicose pelas células tumorais, por meio da emissão de 
fluorescência dos tumores.
Fonte:http://www.acrin.org/PATIENTS/
ABOUTIMAGINGEXAMSANDAGENTS/ABOUTPETSCANS.aspx
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7.6 Evasão ao sistema imune
As células tumorais podem expressar antígenos que são 
reconhecidos pelas células do sistema imune, o que leva 
a certa inibição do crescimento e disseminação; porém, 
o sistema imune não impede totalmente a formação 
dos tumores, uma vez que as células tumorais também 
desenvolvem ferramentas para evadir-se dele.
Em alguns tumores ocorre a diminuição da expressão 
de proteínas apresentadoras de antígenos, o que impede 
seu reconhecimento pelos linfócitos citotóxicos. Também 
liberam TGF-β (fator de transformação de crescimento 
beta), que é um imunosupressor, ou seja, ele desativa 
células NK (natural killers) e linfócitos T citotóxicos.
Além desses mecanismos, as células tumorais são 
capazes de atrair células do sistema imune que possuem 
ação imunosupressoras — neste caso, as células T 
reguladoras, que suprimem a atividade citotóxica dos 
linfócitos, o que garante ao tumor um ambiente ainda 
mais propício para desenvolver-se.
7.7 Angiogênese sustentada
A angiogênese é fundamental para o crescimento 
tumoral, progressão do tumor e para a formação de 
metástases. A formação de novos vasos, além de fornecer 
oxigênio e nutrir o tumor, também drena o lixo metabólico 
e o dióxido de carbono.
Ela também funciona como uma rota de disseminação 
via corrente sanguínea e vasos linfáticos. Em nível 
molecular, este processo é regulado por meio de fatores 
pró e antiangiogênicos.
Os fatores pró-angiogênicos, como o VEGF (fator de 
crescimento vascular endotelial), FGF (fator de crescimento 
de fibroblastos), TNF (fator de necrose tumoral), TGF 
(fator transformante) e as metaloproteinases de matriz 
extracelular e integrinas são produtos das células tumorais 
e de outras células, como as do músculo liso, endoteliais, 
inflamatórias, fibroblastos e de plaquetas.
Eles induzem, direta ou indiretamente, a proliferação 
e a diferenciação das células endoteliais para a formação 
dos novos vasos.
Os fatores antiangiogênicos, como a angiostatina, 
interleucina-12, endostatina, trombospondina-1, tumstatina 
e arrestina, originam-se da ativação proteolítica de proteínas 
da matriz extracelular e da membrana basal vascular. Muitos 
são fragmentos derivados da matriz extracelular, como 
produtos de proteólise de diferentes tipos de colágeno.
Eles atuam inibindo, direta ou indiretamente, a 
proliferação e a diferenciação das células endoteliais para 
a formação dos novos vasos.
Nas células tumorais há um desbalanço entre estes 
fatores, o que leva a uma angiogênese sustentada durante 
o desenvolvimento tumoral, que contribui para a expansão 
e crescimento neoplásico.
7.8 Invasão e metástase
O processo de invasão e metastatização é característico 
dos tumores malignos. Trata-se da principal causa 
de morbidade, ou seja, a soma de agravos à saúde e 
mortalidade relacionada ao câncer.
O tumor benigno não apresenta invasão local, cresce 
como uma massa coesa e bem delimitada, geralmente 
formando uma cápsula fibrosa. Esta, por suavez, é 
formada de tecido conjuntivo comprimido derivado da 
matriz extracelular do tecido de origem, o que confere ao 
tumor a característica de massa palpável e móvel.
Tal cápsula não impede seu crescimento. Uma exceção 
é o hemangioma, o tumor benigno de vasos sanguíneos, 
pois este não apresenta cápsula e aparenta estar invadindo 
o tecido adjacente, no caso a derme.
Geralmente, nos tumores malignos a infiltração 
progressiva em forma de caranguejo é uma característica 
marcante, tanto que daí se originou o termo “câncer” que 
vem do latim, câncer = caranguejo.
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Às vezes, o tumor maligno pode se desenvolver 
vagarosamente e formar uma pseudocápsula, que em 
nível de exame histológico apresenta fileiras de células 
que invadem os tecidos adjacentes. Seu crescimento 
vai comprimindo e destruindo os tecidos adjacentes, 
comprometendo estas estruturas, dependendo do seu sítio.
A invasão se dá por etapas sequenciais, sendo elas:
• In situ: a neoplasia se desenvolve no interior do 
tecido de origem e não ultrapassa a membrana 
basal;
• Microinvasora: a neoplasia maligna ultrapassa a 
membrana basal em até 5 mm do tecido conjuntivo;
• Invasora: a infiltração é verificada com invasão 
profunda de tecidos adjacentes.
Milhares de células tumorais malignas são encontradas 
na circulação, porém a porcentagem de células que 
conseguem colonizar outro sítio é de 0,01%.
As metástases são implantes tumorais descontínuos do 
tumor primário, representando a característica principal de 
diferenciação entre o tumor benigno e o câncer.
A cascata metastática é composta por diversas etapas. 
De início, a célula tumoral precisa se soltar do tumor 
primário e não entrar em morte celular. Para tanto, primeiro 
elas precisam invadir a matriz extracelular (MEC) por meio 
de alterações (“relaxamento”) das interações célula-célula, 
o que leva à redução da capacidade de adesão, fazendo 
com que a célula se solte das outras.
Uma vez desprendidas, essas células podem 
desencadear um processo de morte celular em razão do 
desprendimento, conhecido como anoikis; porém, algumas 
células também resistem a esse mecanismo de morte.
A célula já solta começa a degradação da MEC por meio 
da produção de enzimas proteolíticas (como a catepsina 
D), com o auxílio das células estromais.
Os produtos originados na clivagem de proteínas 
estimulam a migração das células tumorais pela ligação 
a diversos receptores e proteínas de sinalização, que 
realizam a contração do citoesqueleto para a passagem da 
célula tumoral através das células dos vasos sanguíneos 
ou linfáticos, atingindo assim a circulação.
Uma vez que atinge a circulação, a célula está sujeita 
à destruição pela força de cisalhamento (que é o estresse 
mecânico da circulação), morte celular por anoikis e às 
defesas do sistema imune.
Como mecanismo de resistência, as células tumorais 
começam a formar agregados com outras células tumorais, 
células do sistema imune e também com plaquetas, o que 
aumenta a sobrevida e a capacidade de se instalar em 
outro sítio.
A partir desse ponto ocorre a adesão à membrana basal, 
extravasão dessas células para o novo sítio, instalação 
do depósito metastático e a angiogênese, seguida pelo 
crescimento tumoral, e, novamente, pela capacidade de 
metastatização.
O câncer pode se disseminar por três vias diferentes, 
a saber, por implante direto, disseminação linfática ou 
disseminação hematológica.
O implante direto em cavidades ou superfícies corpóreas 
pode ocorrer sempre que o tumor maligno penetrar em 
um “campo aberto” natural, como a cavidade pleural, 
subaracnoidea, pericárdica, articular e, a mais frequente 
entre elas, a cavidade peritoneal.
A disseminação linfática é a via mais comum dos 
carcinomas, mas os sarcomas também a utilizam. O câncer 
não possui vasos linfáticos funcionais; ele se utiliza dos 
vasos linfáticos das margens tumorais para se disseminar.
Os linfonodos localizados próximos aos tumores 
atuam como uma barreira contra a disseminação por um 
tempo. Neles, as células tumorais podem ser destruídas 
pela resposta imune tumoral específica, e a drenagem 
dos restos celulares e antígenos tumorais pode causar 
alterações reativas dentro deles, como a hiperplasia, que 
é uma proliferação fisiológica.
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É por esse motivo que o aumento de um linfonodo 
próximo a um câncer, ao mesmo tempo em que levanta a 
suspeita de disseminação, não significa necessariamente 
um meio de propagação.
A disseminação hematogênica, conhecida como 
hematológica, é a mais utilizada pelos sarcomas; porém, 
os carcinomas também podem se utilizar desta via. As 
células tumorais penetram mais facilmente nas veias 
devido a sua parede mais fina em comparação com as 
artérias. Apesar disso, alguns tipos de câncer também 
penetram as artérias.
As metástases, por sua vez, são comumente encontradas 
no fígado, devido à drenagem do sistema porta fluir para 
ele, e em pulmões, em razão da drenagem da veia cava.
Há que se ressaltar que alguns cânceres formam 
metástases, outros não e, dentre aqueles que formam, 
alguns possuem órgãos-alvo para suas metástases. 
Diversas teorias ainda estão sendo estudadas para 
explicar esses fatos, entre elas cita-se a teoria do modelo 
de evolução clonal, que sugere que um subconjunto de 
subclones desenvolve a combinação “certa” de produtos 
gênicos para viabilizar a metástase, em razão dos acúmulos 
de mutações.
Outra teoria é que a metástase é resultado de 
alterações ocorridas ainda no início da evolução tumoral, 
por meio de propriedades intrínsecas da célula e também 
do microambiente tumoral.
Quanto à predileção das metástases por um órgão-alvo, 
é sabido que as células tumorais podem ter moléculas de 
adesão cujos ligantes são expressos pelos órgãos-alvo. Um 
exemplo se encontra nas células tumorais que possuem 
receptores de quimiocinas, que são citocinas reguladoras 
da inflamação.
Alguns tecidos expressam bastante essas quimiocinas, 
como no câncer de mama (este possui receptor de quimiocina 
CCR7); pulmões e linfonodos também expressam muito a 
quimiocina CCR7, o que acaba aumentando a probabilidade 
do aparecimento de metástase nesses tecidos.
8 Genes supressores de tumor, proto-
oncogenes e oncogenes
Os genes supressores de tumor são aqueles que 
quando ativados produzem proteínas que irão reparar 
o DNA, evitando assim a formação de células tumorais. 
Eles também podem produzir proteínas que param o ciclo 
celular caso haja alguma célula tumoral em ciclo. Podem-
se citar os genes p53, RB1 (associado ao retinoblastoma), 
APC (associado ao câncer colo-retal), BRCA (associado ao 
câncer de mama e ovário).
Também existem os genes supressores de metástase, 
que produzem proteínas de adesão celular que impedem 
as células de sofrerem metástase, pois não deixam que as 
células se soltem do tumor.
Já os proto-oncogenes são genes que produzem as 
proteínas responsáveis pelo ciclo celular normal. Quando 
sofrem alterações genéticas, como mutação, rearranjo 
cromossômico ou amplificação gênica, são ativados e 
ganham o nome de oncogenes, pois codificam de maneira 
descontrolada essas proteínas de ciclo, permitindo que 
as células se dividam desproporcionalmente por muitos 
ciclos celulares.
Como exemplos de oncogenes temos o RAS (associado 
aos sarcomas), ABL/BCR (associado à leucemia mieloide 
crônica), MYC (associado ao linfoma de Burkitt) e a Bcl-2 
(proteína antiapoptótica associada aos linfomas).
Os proto-oncogenes são classificados de acordo 
com as propriedades funcionais de seus produtos 
proteicos, como os genes de fatores de crescimento 
(como o VEGF), genes receptores de tirosina-quinase, 
componentes do sistema de sinalização celular, 
proteínas transdutoras de sinal (como a proteína 
G), proteínas reguladoras da morte celular (como a 
antiapoptótica Bcl-2 e as pró-apoptóticas BAX).
Por sua vez,as possíveis alterações encontradas nos 
oncogenes são a mutação, o rearranjo cromossômico e a 
amplificação gênica.
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As mutações por substituição de base são 
chamadas de mutação pontual. Há ainda as 
mutações por deleção ou inserção. A família 
dos proto-oncogenes RAS sofre mutação 
pontual, estando associada ao câncer de 
bexiga e de cólon.
Os rearranjos, também chamados de 
translocações cromossômicas, consistem na 
quebra da dupla fita de DNA e troca de fragmentos 
entre dois ou mais cromossomos, como é o caso 
do cromossomo Philadelphia, que está presente 
na leucemia mieloide crônica. Esse cromossomo 
origina a oncoproteína BCR/ABL, que é utilizada 
como marcador de diagnóstico e também alvo 
terapêutico para quimioterápicos.
Podem também ocorrer inversões 
cromossômicas quando existirem duas quebras 
em um cromossomo unifilamentoso durante 
a intérfase, havendo também a soldadura em 
posição invertida do fragmento em relação ao 
restante do cromossomo.
A amplificação gênica consiste em centenas 
de cópias do mesmo gene, ou ainda de 
diferentes genes — neste caso, gerando 
diferentes proteínas, o que leva ao aumento 
no nível de transcrição com consequente 
crescimento celular, como é observado no 
proto-oncogene MYC, cuja amplificação está 
associada a tumores de mama e de ovário.
9 Crescimento tumoral
Com os pontos de checagem do ciclo 
celular comprometidos em razão das alterações 
genéticas ocorridas, as células tumorais são 
incitadas a entrarem no ciclo celular sem as 
restrições habituais. Vale ressaltar que estas 
células, apesar de proliferarem de maneira 
desenfreada, não completam o ciclo celular mais 
rápido do que as células normais.
As células tumorais levam o mesmo tempo, ou até mais, 
do que a célula normal para completar o ciclo, ou seja, o 
crescimento do tumor não está associado ao encurtamento do 
tempo do ciclo celular.
Fonte: Imagem esquemática adaptada de http://www.
sobiologia.com.br/conteudos/Citologia2/nucleo6.php
As fases do ciclo celular compreendem a intérfase e a mitose. 
A intérfase corresponde ao período entre o final de uma divisão 
celular e o início da outra, e a célula geralmente permanece 
durante a maior parte da vida em tal fase. É um período em 
a célula passa por intensa atividade, ocorrendo também a 
duplicação do material genético. Esta fase é dividida em três 
etapas, a saber, a fase G1, S e G2.
Na Fase G1 ocorre a síntese de diversas proteínas, enzimas e 
RNA, verificando-se também a formação de organelas celulares. 
Por conseguinte, há o crescimento da célula. Já na Fase S ocorre 
a replicação do DNA. A partir daí os cromossomos passam a ter 
duas cromátides, que são ligadas por um centrômero.
Na Fase G2 dá-se a síntese de moléculas que serão necessárias 
para a divisão celular, por exemplo os centríolos. As fases G e S 
são assim denominadas devido às abreviações do inglês, G para 
gap (intervalo) e S para synthesis (síntese).
Por sua vez, a fase G0 ocorre quando uma célula permanece 
de forma contínua durante a intérfase, interrompendo assim a 
divisão. Por meio de estímulos externos, a célula pode retornar 
para seu ritmo normal.
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A divisão celular ocorre na mitose e na citocinese. A 
mitose consiste em um processo contínuo, composto por 
quatro fases:
• Prófase: trata-se da fase mais extensa da mitose, 
na qual os filamentos de cromatina se enrolam, 
o que os torna cada vez mais curtos e possibilita 
sua visualização no microscópio óptico. O fuso 
acromático, isto é, o sistema de microtúbulos 
proteicos que se agrupam e formam fibrilas, é 
formado entre os dois pares de centríolos, que se 
afastam em sentidos opostos. Esse movimento dos 
centríolos faz com que invólucro nuclear se quebre 
quando eles atigem os polos da células.
• Metáfase: nessa fase os cromossomos alcançam 
a máxima condensação e estão alinhados no plano 
equatorial, isto é, no plano equidistante dos dois 
polos da célula, formando a placa equatorial. O fuso 
acromático, iniciado na fase de prófase, completa 
seu desenvolvimento e algumas fibrilas ligam-se aos 
centrômeros, ao passo que as outras ligam os dois 
centríolos.
• Anáfase: essa fase tem início pela duplicação dos 
centrômeros, nos quais as fibras do fuso ligadas a 
eles se encurtam, puxando os cromossomos para 
os polos da célula e liberando as cromátides-irmãs, 
também conhecidas como cromossomos-filhos, que 
migram para os polos do fuso. Anteriormente, os 
cromatídios pertenciam ao mesmo cromossomo, 
mas após serem separados pela clivagem passam a 
formar dois cromossomos independentes.
• Telófase: ocorre a formação de dois núcleos 
com informação genética igual, cromossomos 
condensados e menos visíveis, uma vez que 
a membrana nuclear formou-se em volta dos 
cromossomos de cada polo da célula. Reaparecem 
os nucléolos e o fuso mitótico se desintegra.
A fase final é a citocinese, com a divisão celular e, 
consequentemente, a individualização das duas células-
filhas, em decorrência do estrangulamento do citoplasma. 
Ao final da mitose formam-se, na zona do plano equatorial, 
um anel contráctil de filamentos proteicos que se contrai 
e, por conseguinte, puxa a membrana plasmática para 
dentro, até que as duas células-filhas se separem.
À medida que o tumor continua a crescer, a porcentagem 
de células no estado replicativo cai como consequência da 
descamação, morte celular, diferenciação e passagem para 
a o estado G0.
Por isso, quando um tumor é clinicamente detectável, 
a maior parte das células não está mais no estado 
replicativo, e mesmo os tumores que apresentam grande 
estado replicativo não ultrapassam 20% de células neste 
estado, como é o caso das leucemias.
O excesso de produção de células em relação à perda 
celular determina o crescimento progressivo do tumor. 
Em tumores que têm a fração de crescimento alta, esta 
relação está muito desequilibrada, como é o caso das 
leucemias, linfomas e alguns tipos de câncer de pulmão 
(como o carcinoma de pequenas células).
Isso faz com que o curso clínico da doença seja mais 
rápido do que nos tumores que possuem a fração de 
crescimento menor, como os cânceres de mama e cólon, 
nos quais este desequilíbrio chega a cerca de 10% — o 
que lhes confere um ritmo de crescimento mais lento.
O desequilíbrio entre produção e perda celular 
compromete a efetividade dos medicamentos 
antineoplásicos, visto que grande parte destes tem como 
alvo as células em replicação (ou seja, que se encontram 
em alguma etapa do ciclo celular) e, consequentemente, 
põe em risco o sucesso do tratamento.
Uma estratégia utilizada para o tratamento de tumores 
que possuem uma baixa fração de crescimento com uma 
pequena porção de células em divisão é induzir estas 
células a entrarem no ciclo celular e iniciarem o processo 
de divisão, e isto é possível por meio de cirurgias ou 
radioterapia, pois ambas reduzem o tamanho do tumor, 
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fazendo com que as células sobreviventes tenham uma maior tendência a entrar no ciclo celular e assim serem mais 
suscetíveis ao tratamento medicamentoso. Para que uma célula tumoral produza um tumor clinicamente detectável, 
apresentando cerca de 1 grama em 1 cm, ou 109 células, são precisos, em média, 90 dias e cerca de trinta duplicações 
populacionais com um ciclo de três dias, considerando que nenhuma célula seja descamada ou perdida.
O período de latência, isto é, o tempo que a célula transformada leva para formar um tumor clinicamente detectável, 
pode variar de dias a anos.
10 Nomenclatura dos tumores
A nomenclatura dos tumores baseia-se na histogênese e histopatologia das células do parênquima. Por esse motivo, 
relembraremos a origem dos tecidos. No quadro abaixo temos a formação do embrião tridérmico, do qual derivam todos 
os tecidos do corpo humano:
Fonte: Acervo pessoal.
O tumor benigno pode ter mais de uma linhagemcelular e, neste caso, recebe o nome dos tecidos que o 
compõem, além do sufixo “OMA”, por exemplo:
• Tumor benigno de tecido cartilaginoso = Condroma;
• Tumor benigno de tecido adiposo = Lipoma;
• Tumor benigno de tecido glandular = Adenoma.
Para o tumor maligno deve-se considerar a origem 
embrionária dos tecidos de que deriva o tumor, por exemplo:
• Origem dos epitélios de revestimento externo e 
interno = Carcinoma;
• Origem de epitélio glandular = Adenocarcinoma;
• Origem em tecido conjuntivo (mesenquimais) = 
Uniu-se o nome do tecido mais a determinação 
sarcoma, por exemplo:
 ◦ Tumor maligno de tecido cartilaginoso = 
Condrossarcoma;
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 ◦ Tumor maligno de tecido adiposo = 
Lipossarcoma;
 ◦ Tumor maligno de tecido muscular liso = 
Leiomiossarcoma.
Existem exceções, como os tumores de origem em 
célula blástica, chamados de blastomas — por exemplo, 
o retinoblastoma, osteoblastoma, neuroblastoma e 
hepatoblastoma. Já os tumores que têm origem em 
células primitivas totipotentes que antecedem o embrião 
tridérmico podem ser classificados em quatro tipos:
• Teratomas (benigno e maligno);
• Seminomas;
• Coriocarcinomas;
• Carcinoma de células embrionárias.
Existem ainda os tumores epônimos, que receberam 
o nome dos cientistas que descreveram a doença pela 
primeira vez. São nomes consagrados pelo uso, por 
exemplo, o linfoma de Burkitt, sarcoma de Ewing, sarcoma 
de Kaposi e tumor de Wilms.
10.1 Morfologia tumoral
Os carcinomas e adenocarcinomas recebem nomes 
complementares de acordo com sua morfologia micro 
ou macroscópica, como cistoadenocarcinoma papilífero, 
adenocarcinoma mucinoso, carcinoma ductal, e 
também outros termos, tais como epidermoide, seroso, 
lobular e medular.
11 Estadiamento do tumor
O estadiamento do tumor é a avaliação do tumor maligno 
quanto à dimensão do tumor primário, representada 
pela letra “T”, extensão da disseminação em linfonodos 
regionais, representada pela letra “N”, e quanto à presença 
ou não de metástases a distância, representada pela letra 
“M”. A dimensão do tumor primário, o T, é classificado 
como T0 a T4, sendo que:
• T0 = Benigno;
• T1 s = Carcinoma in situ;
• T1 = Menor que 3 cm e restrito;
• T2 = Maior que 3 cm com comprometimento 
moderado;
• T3 = Qualquer dimensão com comprometimento 
grave;
• T4 = Qualquer dimensão com comprometimento de 
órgãos vitais;
• Tx = Não se sabe a extensão.
A extensão da disseminação em linfonodos regionais, o 
N, é classificado como N0 a N3, de forma que:
• N0 = Ausência de comprometimento linfático;
• N1 = Comprometimento linfático leve;
• N2 = Comprometimento linfático moderado;
• N3 = Comprometimento linfático grave;
• NX = Metástases linfonodais não identificadas.
A presença ou não de metástases a distância, o M, é 
classificado como M0 a M1:
• M0 = Ausência de metástases;
• M1 = Presença de metástases;
• MX = Metástases não identificadas.
Outros nomes também são utilizados, porém esses não 
apresentam critérios para classificação:
• Mola hidatiforme, que é um tumor benigno irregular 
do tecido placentário
• Doença de Hodgkin, um linfoma;
• Micose fungoide, um linfoma maligno de pele.
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