Icterícia Fisiológica

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Icterícia Fisiológica
Introdução:
A icterícia trata-se e de uma das manifestações mais frequentes do período neonatal, ocorrendo em recém-nascidos (RN) de todas as idades gestacionais. Designa a coloração amarelada da pele e/ ou conjuntivas, sendo definida como a concentração sérica de bilirrubina indireta (BI) > 1,5 mg/ dL ou de bilirrubina direta (BD) > 1,5 mg/dL, desde que esta represente mais do que 10% do valor de bilirrubina total (BT). É visível na avaliação clínica quando o nível de BT sérica excede 5 mg/ dL. No RN, a maioria dos casos de icterícia decorre de um aumento da fração indireta, ou livre, da bilirrubina (BI) e apresenta uma evolução benigna. Na prática, 85% dos RN a termo, e também a maior parte dos prematuros, desenvolvem icterícia clínica. Em torno de 6% de RN saudáveis a termo mostram níveis de BT > 12,9 mg/ dL, e 3% > 15 mg/ dL.
Ocorre devido ao aumento na concentração da bilirrubina, substância pigmentada resultante da destruição de glóbulos vermelhos velhos ou defeituosos do sangue. Nos primeiros dias de vida, há aumento na formação da bilirrubina por causa do maior número de glóbulos vermelhos e ao menor tempo de vida destes nos recém-nascidos e a diminuição da capacidade de excreção da bilirrubina, devido à imaturidade do fígado nos bebês.
Apresenta, na maioria dos casos, evolução benigna, sem necessidade de tratamento. Como a maioria dos casos de icterícia fisiológica do recém-nascido desaparece na primeira semana de vida, toda criança que permanece ictérica além de 14 dias de vida, deve ser avaliada pela equipe de saúde
Uma pequena parcela de pacientes, no entanto, que apresenta níveis “críticos” elevados de BI, pode desenvolver a encefalopatia bilirrubínica, complicação grave denominada kernicterus. O termo kernicterus é reservado à forma crônica da doença, com sequelas clínicas permanentes por toxicidade da bilirrubina. O banho de luz (fototerapia) pode ser indicado nestes casos. Estima-se que na década de 2000, nos países desenvolvidos, tenha ocorrido um caso de kernicterus para cada 40.000 a 150.000 nascidos vivos.
O grande desafio do pediatra é saber identificar a natureza da icterícia encontrada na maior parte dos RNs, isto é, se decorrente de um processo fisiológico ou patológico, e ter o conhecimento do momento exato de intervir, empregando medidas terapêuticas apropriadas e, muitas vezes, salvadoras.
Epidemiologia:
Ela ocorre em cerca de 60% dos recém-nascidos (RN) a termo e 80% dos RN pré-termo e permanece por 30 dias ou mais em cerca de 10% dos bebês em aleitamento materno(2,3). Na prática, 98% dos RN possuem níveis sanguíneos de bilirrubina total superiores a 1 mg/dL na primeira semana de vida, sendo que cerca de dois terços ou mais desenvolvem icterícia com valores acima de 5 mg/dL.
· A hiperbilirrubinemia é neonatal é provavelmente o diagnóstico mais comum no RN hígido 
· Evolução é favorável na maioria das vezes
Fisiopatologia:
Várias são as restrições do metabolismo da bilirrubina que explicam a chamada “icterícia fisiológica”: a origem da bilirrubina está na degradação de hemácias, fisiologicamente normal nos RN. A partir desse fenômeno, instala-se uma cascata de eventos: a sobrecarga de bilirrubina ao hepatócito e a menor capacidade de captação, conjugação e excreção hepática da bilirrubina. A sobrecarga de bilirrubina ao hepatócito decorre da produção aumentada de BI: o RN produz 2 a 3 vezes mais bilirrubina do que o adulto, por causa da maior quantidade proporcional de hemoglobina e menor vida média das hemácias, que é de 70 a 90 dias.
A classificação da icterícia neonatal envolve 2 grandes grupos de patologias, que acolhem vários tipos de causas. Trata-se da hiperbilirrubinemia indireta, produzida pelo aumento sérico da fração livre (BI), e a direta, decorrente do acúmulo da fração conjugada, ou direta, da bilirrubina (BD).
· Hiperbilirrubinemia Indireta
A avaliação clínica de um RN ictérico por examinador experiente é útil, porém apenas a estimativa clínica não é suficiente para avaliar os RN com BI > 12 mg/dL. Nesses neonatos, recomenda-se a dosagem rotineira da bilirrubina sérica ou transcutânea. O ideal é dosar as bilirrubinas em todos os bebês ictéricos. A amostra de sangue coletado deve permanecer em frasco ou capilar envolto em papel alumínio para evitar o contato com a luz e a degradação da bilirrubina. A avaliação da bilirrubina transcutânea é realizada, de preferência, no esterno. Os aparelhos atualmente utilizados apresentam coeficiente elevado de correlação (0,91 a 0,93) com a BT sérica até valores de 13 a 15 mg/dL em RN a termo e pré-termo, independentemente da coloração da pele. Entretanto, valores ≥ 13 mg/dL devem ser confirmados pela mensuração sérica de BT. Na investigação de hiperbilirrubinemia indireta, alguns exames laboratoriais são essenciais:
· Complicações da hiperbilirrubinemia indireta 
A mais temida é a encefalopatia bilirrubínica. A fase aguda da doença ocorre nos primeiros dias e perdura por semanas, com letargia, hipotonia e sucção débil. Se a hiperbilirrubinemia não é tratada, aparece hipertonia com hipertermia e choro agudo de alta intensidade. A hipertonia manifesta-se com retroarqueamento do pescoço e do tronco, progredindo para apneia, coma, convulsões e morte. As crianças sobreviventes apresentam a forma crônica da doença, com a tétrade paralisia cerebral atetoide grave, neuropatia auditiva, paresia vertical do olhar, displasia dentária e, ocasionalmente, deficiência mental. Nesses RN, a ressonância magnética cerebral evidencia sinais bilaterais e simétricos de alta intensidade no globo pálido.
As formas de terapia mais utilizadas no tratamento da hiperbilirrubinemia indireta compreendem a fototerapia e a EST, e, em alguns casos, a imunoglobulina standard endovenosa.
· Hiperbilirrubinemia direta 
A elevação do nível de BD resulta de distúrbios hepáticos ou doenças sistêmicas potencialmente graves. A icterícia colestática caracteriza-se pelo aumento prolongado da bilirrubina conjugada e é reflexo da redução da excreção pelas células parenquimatosas hepáticas ou doença do trato biliar. A icterícia causada pela BD elevada confere à pele um tom esverdeado ou amarelo-acastanhado opaco. As causas a serem consideradas envolvem obstrução, sepse, doença do trato biliar, toxinas, inflamação e doenças metabólicas ou genéticas. Entre os critérios que indicam hiperbilirrubinemia grave, está o aumento da bilirrubina conjugada > 1 mg/ dL, se BT < 5 mg/ dL, ou quando bilirrubina conjugada > 20% da bilirrubina total se BT > 5 mg/dL. A colestase é causada por uma obstrução extra ou intra-hepática ao fluxo biliar e resulta em retenção no soro de substâncias que normalmente são excretadas na bile, e o marcador mais comum é a hiperbilirrubinemia conjugada. Apesar de não ser neurotóxica, seu acúmulo é sempre patológico e deve ser feito o diagnóstico de forma precoce em razão do potencial de gravidade da atresia biliar, uma das causas mais comuns de colestase.
Etiologia:
Durante o período neonatal, o metabolismo da bilirrubina está em transição entre o estágio fetal, durante o qual a placenta é a principal via de eliminação da bilirrubina indireta lipossolúvel, e o estágio adulto, durante o qual a bilirrubina conjugada hidrossolúvel é excretada pelas células hepáticas para o sistema biliar e o trato gastrointestinal.
A hiperbilirrubinemia indireta pode ter como causa ou ser agravada por qualquer fator que 
(1) aumente a carga de bilirrubina a ser metabolizada pelo fígado (anemias hemolíticas, policitemia, lesões ou hemorragias internas, vida mais curta das hemácias em decorrência de imaturidade ou transfusão das células, aumento da circulação êntero-hepática, infecção); 
(2) danifique ou reduza a atividade da enzima transferase ou de outras enzimas relacionadas (deficiência genética, hipóxia, infecção, deficiência da tireoide); 
(3) atue competindo pela enzima transferase ou bloqueando sua ação (drogas e outras substâncias que são conjugadas ao ácido glicurônico) 
(4) determine a ausência ou diminuição de quantidade da enzima ou aredução da captação de bilirrubina pelas células hepáticas (defeitos genéticos e prematuridade). 
Os efeitos tóxicos das concentrações séricas elevadas da bilirrubina indireta são agravados por fatores que reduzem sua retenção na circulação (hipoproteinemia, deslocamento da bilirrubina de seus locais de ligação com a albumina, por ligação competitiva de drogas como o sulfisoxazol e o moxalactam, acidose e aumento da concentração de ácidos graxos livres secundários a hipoglicemia, caquexia ou hipotermia). Os efeitos neurotóxicos estão diretamente relacionados à permeabilidade da barreira hematoencefálica e das membranas das células nervosas e também à suscetibilidade neuronal às lesões; ambos são fatores influenciados adversamente pela asfixia, prematuridade, hiperosmolalidade e infecções.
A alimentação precoce e frequente diminui os níveis séricos de bilirrubina, enquanto o aleitamento materno e a desidratação os aumentam. A demora na eliminação de mecônio, que contém 1 mg de bilirrubina/dL, pode contribuir para aumentar a icterícia através da circulação êntero-hepática, após desconjugação pela glicuronidase intestinal. Drogas como a ocitocina (na mãe) e algumas substâncias químicas usadas em berçários, como os detergentes fenólicos, também podem produzir hiperbilirrubinemia indireta.
Os fatores de risco para hiperbilirrubinemia indireta elevada incluem idade materna, etnia (chineses, japoneses, coreanos e americanos nativos), diabetes materno, prematuridade, drogas (vitamina K3 , novobiocina), altitude, policitemia, sexo masculino, trissomia do 21, contusões cutâneas, extravasamento de sangue (céfalo-hematoma), indução pela ocitocina, aleitamento materno, perda de peso (desidratação ou privação calórica), retardo para evacuar e antecedentes familiares de irmão com icterícia fisiológica
· Incompatibilidade Rh (antígeno D)
A hemólise ocorre quando as hemácias do feto e RN, portadoras do antígeno D, são destruídas por anticorpos maternos IgG antiD. São mães sensibilizadas em gestações anteriores que não receberam imunoglobulina específica, com prova de Coombs indireta positiva. A intensidade da hemólise pode determinar formas leves da doença, com icterícia tratável no máximo por fototerapia e anemia, que pode perdurar entre 1 e 3 meses, formas moderadas, tratadas com fototerapia por vários dias, às vezes com indicação de exsanguinotransfusão (EST) anemia mais profunda e também encontrada até 1 a 3 meses, e formas graves, com hidropsia fetal e péssimo prognóstico. O Coombs direto é sempre positivo, e a contagem de reticulócitos, alta.
· Incompatibilidade ABO
Caracterizada pela tipagem A ou B em RN de mãe O, seja Rh positivo ou negativo. Mais encontrada na primeira gestação, com curso variável. A icterícia costuma aparecer nas primeiras 24 ou 36 horas de vida, e a hemólise pode ocorrer por até 2 semanas. O nível de BT pode atingir valores altos, como 20 mg/ dL. A anemia não é proeminente. Menos grave do que a incompatibilidade Rh, também exige cuidados. Usualmente tratada por fototerapia; em alguns casos, a EST é indicada. Prova de Coombs positiva pode ser evidenciada em 20% dos casos, sem traduzir hemólise maciça.
Icterícia Fisiológica:
Trata-se de quadro comum, benigno e autolimitado. O termo tem sofrido restrições, mas ainda é muito utilizado. Reflete uma adaptação neonatal ao metabolismo da bilirrubina.
Icterícia Associada ao Aleitamento Materno:
Uma elevação significativa de bilirrubina indireta (icterícia do leite materno) desenvolve-se em cerca de 2% dos RNs a termo que recebem aleitamento materno depois do sétimo dia de vida, com concentrações máximas que chegam a 10-30 mg/dL, atingidas durante a segunda ou terceira semana. Se o aleitamento materno for mantido, a bilirrubina diminui gradualmente, mas pode persistir durante 3-10 semanas em níveis mais baixos. Se a amamentação for interrompida, o nível de bilirrubina sérica vai cair rapidamente, chegando a níveis normais em alguns dias. Com a retomada do aleitamento materno, os níveis de bilirrubina quase nunca voltam aos altos níveis prévios. A fototerapia pode ser benéfica. Embora incomum, o kernicterus pode ocorrer em pacientes com icterícia por leite materno. A etiologia da icterícia por leite materno ainda não foi inteiramente esclarecida, mas pode ser atribuída à presença de glicuronidase em alguns leites maternos.
Essa síndrome deve ser distinguida da hiperbilirrubinemia indireta acentuada e com início precoce, conhecida como icterícia do aleitamento materno, que ocorre na primeira semana de vida em recém-nascidos aleitados naturalmente e que normalmente têm níveis de bilirrubina mais altos do que os lactentes alimentados com fórmulas infantis. A hiperbilirrubinemia (> 12 mg/dL) se desenvolve em 13% dos recém-nascidos em aleitamento materno na primeira semana de vida e pode ser causada por diminuição do consumo de leite com desidratação e/ou redução do consumo calórico. Suplementos profiláticos de soro glicosado em RNs que recebem aleitamento materno estão associados a níveis mais altos de bilirrubina, em parte pela redução do consumo de leite materno, que tem densidade calórica mais alta. A amamentação frequente (> 10/24 h), a amamentação à noite e o apoio à lactação contínua podem reduzir a incidência da icterícia precoce pelo aleitamento materno. Mesmo quando há o surgimento da icterícia por aleitamento materno, a amamentação deve ser continuada, se possível. Uma opção é interromper as mamadas temporariamente, substituindo o leite materno por uma formulação por um ou dois dias. Além disso, o aleitamento frequente e a suplementação com formulação ou leite materno extraído são adequados se a ingestão parece ser inadequada, se houver perda de peso excessiva ou se o recém-nascido estiver aparentemente desidratado.
Manifestações Clínicas:
A icterícia pode estar presente ao nascimento ou aparecer em qualquer momento do período neonatal, dependendo da etiologia. Ela geralmente fica visível em progressão cefalocaudal, com início na face e avanço para o abdome e depois até os pés, à medida que os níveis séricos aumentam.
A icterícia até a parte média do abdome, com sinais ou sintomas ou fatores de alto risco que sugiram icterícia não fisiológica ou hemólise, precisa ser avaliada mais detalhadamente. Pode-se usar técnicas não invasivas de dosagem transcutânea de bilirrubina total (BTc) que se correlacionam com os níveis séricos para triar os RNs, mas indica-se a determinação do nível sérico de bilirrubina nos pacientes com dosagem transcutânea elevada para o padrão específico para a idade, com icterícia progressiva ou risco de hemólise ou sepse. 
Conquanto a icterícia por deposição de bilirrubina indireta na pele tende a apresentar um aspecto amarelo vivo ou alaranjado, a icterícia do tipo obstrutivo (bilirrubina direta) tem tom esverdeado ou amarelo-acastanhado e opaco. 
Recém-nascidos com hiperbilirrubinemia grave podem apresentar letargia e má alimentação, e, sem tratamento, podem progredir para um quadro de encefalopatia bilirrubínica aguda (kernicterus).
Diagnóstico:
Sob circunstâncias normais, o nível de bilirrubina indireta no soro do cordão umbilical é de 1-3 mg/dL e sofre taxa de elevação inferior a 5 mg/dL/24 h; desse modo, a icterícia se torna visível no segundo ou terceiro dia e geralmente atinge seu máximo entre o segundo e o quarto dia, com 5-6 mg/dL, caindo para menos de 2 mg/dL entre o quinto e o sétimo dia de vida. A icterícia associada a essas alterações é denominada fisiológica, e acredita-se que resulte do aumento da produção de bilirrubina por destruição de hemácias fetais, combinado à limitação transitória do fígado neonatal imaturo para conjugar a bilirrubina. 
Quando pensar que a icterícia não é fisiológica?
(1) a visualização acontece nas primeiras 24-36 horas de vida
(2) a bilirrubina sérica se eleva em velocidade maior que 5 mg/dL/24 h
(3) a bilirrubina sérica é maior que 12 mg/dL em RNs a termo (especialmente na ausência de fatores de risco) ou 10-14 mg/dL em RNs pré-termo
(4) a icterícia persiste depois de 10-14dias de vida 
(5) a fração de bilirrubina direta é superior a 2 mg/dL em qualquer momento. 
Outros fatores que sugerem causa não fisiológica da icterícia são os antecedentes familiares de doença hemolítica, palidez, hepatomegalia, esplenomegalia, falta de resposta à fototerapia para baixar o nível de bilirrubina, vômitos, letargia, recusa alimentar, perda de peso excessiva, apneia, bradicardia, sinais vitais anormais (inclusive hipotermia), fezes de coloração clara, urina escura positiva para bilirrubina e sinais de kernicterus
Diagnóstico Diferencial:
A icterícia por bilirrubina indireta ou direta que esteja presente ao nascimento ou apareça nas primeiras 24 horas de vida exige atenção imediata e pode ser causada por eritroblastose fetal, hemorragia oculta, sepse ou infecções congênitas, incluindo sífilis, citomegalovírus, rubéola e toxoplasmose. A hemólise é sugerida por elevação rápida da bilirrubina sérica (> 0,5 mg/dL/h), anemia, palidez, reticulocitose, hepatoesplenomegalia e história familiar positiva. Uma proporção muito alta e incomum de bilirrubina direta pode caracterizar icterícia em RNs submetidos a transfusões intraútero para eritroblastose fetal. A icterícia que aparece pela primeira vez no segundo ou terceiro dia geralmente é fisiológica, mas pode representar uma forma mais grave. A icterícia não hemolítica familiar (síndrome de Crigler-Najjar) e a icterícia do aleitamento materno de início precoce também surgem no segundo ou terceiro dia. A icterícia que aparece depois do terceiro dia e na primeira semana sugere sepse bacteriana ou infecção do trato urinário; também pode ser causada por outras infecções, principalmente sífilis, toxoplasmose, citomegalovírus ou enterovírus. A icterícia secundária a uma equimose extensa ou extravasamento sanguíneo pode ocorrer durante o primeiro dia ou depois, especialmente em RNs prematuros. Policitemia também pode levar a icterícia precoce.
Há uma longa lista de diagnósticos diferenciais para a icterícia reconhecida pela primeira vez depois da primeira semana de vida, que inclui icterícia do leite materno, sepse, atresia congênita ou diminuição de ductos biliares, hepatite, galactosemia, hipotireoidismo, FC e crises de anemia hemolítica congênita relacionadas à morfologia das hemácias e deficiências enzimáticas. O diagnóstico diferencial da icterícia que persiste durante o primeiro mês de vida inclui colestase associada a hiperalimentação, hepatite, doença de inclusão citomegálica, sífilis, toxoplasmose, icterícia não hemolítica familiar, atresia congênita dos ductos biliares, galactosemia ou síndrome da bile espessa pós-doença hemolítica do recém-nascido. Raramente a icterícia fisiológica pode se prolongar por várias semanas, como ocorre nos RNs com hipotireoidismo ou estenose do piloro.
Tratamento:
As formas de terapia mais utilizadas no tratamento da hiperbilirrubinemia indireta compreendem a fototerapia e a EST, e, em alguns casos, a imunoglobulina standard endovenosa. A fototerapia com proteção ocular é o método mais utilizado nas últimas décadas. Visa a reduzir os níveis de bilirrubinas que poderiam indicar EST. A eficácia desse tratamento depende do comprimento de onda da luz, da irradiância espectral e da superfície corpórea exposta à luz.
Atualmente, a maioria dos casos de hiperbilirrubinemia indireta é controlada por meio de fototerapia, quando administrada de maneira adequada. A doença hemolítica grave por incompatibilidade Rh tem sido a principal indicação de EST.
· Fototerapia
· Aplicação de luz de alta intensidade e com espectro visível na cor azul, com função de converter a bilirrubina tóxica em um isometro excretável pela bile e urina. O seu efeito encontra-se em íntima relação com a energia da luz emitida, com a distancia entre a lâmpada e o RN, com a área de pele exposta e com o espectro de luz. Usar proteção ocular nos bebês.
· Para definição dos níveis de bilirrubina que indicam a necessidade de fototerapia são usados gráficos. A seguir o gráfico que mostra a necessidade de fototerapia para criança com 35 ou mais semanas de IG.
· Para menores de 35 semanas: indicação em função do peso da criança (pode haver alterações de pontos de corte entre os serviços);
- 1.001 a 1.500g: iniciar fototerapia se BT> 6-8 mg/dl
- 1.501 a 2.000g: iniciar fototerapia se BT> 8-10mg/dl
- 2.001 a 2.500g: iniciar fototerapia se BT> 10-12mg/dl
Alguns iniciam fototerapia para todos os nascidos com menos de 1000g, enquanto os outros recomendam que a fototerapia seja iniciada apenas se estas crianças apresentarem-se com níveis de bilirrubina total acima de 4-6mg/dl.
· Exsanguineotransfusão
· Objetivo: diminuir a intensidade da reação imunológica na doença hemolítica (pois remove os anticorpos ligados ou não às hemácias), remover a bilirrubina indireta e corrigir a anemia.
· Em casos de incompatibilidade materno-fetal Rh, o sangue indicado para o uso na exsanguineotransfusão é o Rh negativo homólogo ao do RN no grupo ABO.
· Está indicada em RN com idade gestacional igual ou acima de 35 semanas.
· A indicação também é feita essencialmente pela avaliação de gráficos.
Referências Bibliográficas:
· Ministério da Saúde
· Tratado de Pediatria SBP
· Tratado de Pediatria – Nelson