Equivalência Farmacêutica e Perfil de Dissolução Comparativo

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RDC 31/2010 
 
CONSIDERAÇÕES GERAIS E DEFINIÇÕES 
Dispõe sobre estudo de EF (equivalência farmacêutica) e PDC (perfil de dissolução comparativo) 
Quando cai patente o inovador vira referência. 
EEF não garante a bioequivalência, só indicativo. 
Nos relatórios (EEF, PDC), tem os dados brutos. No certificado não. 
Aqui, a SQR é a Farmacopeica (distribuída por farmacopeias ou instituições oficiais) e a SQT é a caracterizada. 
Alta Solubilidade 
Substância ativa cuja maior dose posológica (maior dose adm de uma só vez) é 
solúvel em 250mL ou menos de meio aquoso em pH de 1,2-6,8, 37 ± 1ºC; 
Dissolução muito rápida Mínimo 85% da substância ativa em até 15 minutos 
Dissolução rápida Mínimo 85% da substância ativa em até 30 minutos 
Equivalente farmacêutico 
Pode ou não ter os mesmos excipientes. Cumprir com os mesmos requisitos da FB, 
preferencialmente (ou outro compêndio). 
Para FF de reservatório ou que precisam de excesso, pode ter quantidade diferente 
de PA, mas tem que liberar mesma quantidade em mesmo intervalo posológico 
FF Liberação Imediata 
Dose total é disponibilizada rapidamente após adm. Em ensaios in vitro apresenta 
dissolução média de no mínimo 75% da substância ativa em até 45 minutos. 
FF Liberação Prolongada 
Substância ativa é disponibilizada gradualmente por um período de tempo 
prolongado; diminui frequência de adm. 
FF Liberação Retardada 
Substância ativa é liberada em um tempo diferente daquele imediatamente após a 
sua administração. Ex: gastroresistentes. 
Medicamento comparador 
Vai usar como comparador em PDC (usa para fins de mudança pós-registro, ou seja, 
vc compara o seu med antes da mudança com o pós mudança). Não necessariamente 
é o referência. 
 
DO ESTUDO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA 
Teste e Referência devem cumprir TODOS os requisitos da Farmacopeia. 
Quem faz 
Centro de EF habilitado pela ANVISA 
Antes do estudo de BDR (ambos devem usar mesmo lote) 
Com o que comparar 
Teste e referência e com lotes na validade em embalagem primária ou comercial (se já 
registrado) 
Revestido com não revestido, desde que revestimento não modifique liberação. 
Não pode fazer EEF em produtos que tem diferentes dosadores (ou acessórios que 
exijam ensaios específicos diferentes). 
Para FF gotas tem que determinar quantas gotas correspondem a 1mL (≠ não pode ser 
maior que 10%) e qnt de PA tem por gota. 
Diferença de teor 
FF isentas de BDR/BE, pode ser superior a 5%, desde que dentro da especificação do 
método. 
Para os não isentos, a diferença inferior a 5%. 
Ensaios Informativos 
3 ViDAs: Viscosidade; Valor peso médio; Valor de volume médio; Densidade; Aspecto 
Lembrar que variação de peso e volume médio são não informativas. O que é 
informativo é só o valor final. 
Se tem impacto na qualidade/segurança do produto (normalmente vem a especificação 
na farmacopeia) ele deixa de ser considerado informativo. 
Método de Dissolução 
Se não tem em Farmacopeia, é responsabilidade do patrocinador desenvolver e validar, 
e esse relatório de desenvolvimento deve ter: 
I. avaliação quantitativa da solubilidade em temperatura e pH fisiológico (1,2 a 
6,8). Testar em volume fixo de pelo menos 3 diferentes meios (ex: 3 faixas pH). Mesmo 
que vai usar 1 único meio no teste (ex: só vai dissolver no estomago, uso só a faixa de 
pH estomacal), o relatório tem que mostrar que o método foi submetido a 3 meios. 
II. demonstração que os meios e aparatos são os mais adequados à substância ativa. 
III. justificativa da necessidade da utilização de âncoras, método de aeração e 
tensoativos, quando aplicável; 
IV. demonstração e justificativa da escolha do valor de Q (quantidade de substância ativa 
dissolvida expressa como porcentagem do valor rotulado da dose unitária). 
DO ESTUDO DE PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVO 
Prevê o perfil de dissolução no organismo. 
Faz para não precisar testar as menores dosagens em BE e para alterações pós-registro. 
Em EEF, pode usar a SQT, mas a preferência é a da SQR 
No certificado, resultados descritos como grandezas numéricas, não pode usar “conforme”, “de acordo”, etc. 
Não se aplica 
I - pós, granulados e FF efervescentes que ao serem reconstituídos tornam-se soluções; 
II - semi-sólidos, excetuando-se supositórios; 
III - sprays ou aerossóis nasais ou pulmonares de liberação imediata; 
IV - gases; ou 
V - líquidos, exceto suspensões 
*Se houver método de dissolução em compêndio, TEM QUE FAZER 
Comparação de perfis 
Avalia a curva com um todo pelo método do Modelo Independente Simples - emprega 
fator de diferença (F1) e semelhança (F2). 
*Pra essa norma, para perfil de dissolução, avalia só F2 (semelhança de % dissolvida)! 
12 unidades de teste e 12 de referência/comparador 
Quando os perfis são 
semelhantes? 
-Teste e referência com tipos de dissolução correspondentes 
-F2 entre 50 e 100 
-Mínimo 5 tempos de coleta, pegando o platô também 
Para calcular F2 
-Usar no mínimo o 3 primeiros pontos (sem ser o zero). 
-Incluir apenas 1 ponto em que passou da média de 85% de dissolução. 
-Para usar médias: o CV dos primeiros pontos (que correspondem a 40% de todos os 
pontos) não pode ser maior que 20%. Para os outros pontos, CV ≤ 10%. 
*Se PA tem alta solubilidade e for de liberação imediata, F2 deixa de ser discriminativo. 
Só comprova a dissolução muito rápida com o gráfico da curva - CV no ponto 15 minutos 
não pode ser maior que 10%. 
Retenção amostras Mínimo 1 ano depois da validade do prazo que expirou por último. 
Para FF estéreis 
Tem que fazer esterilidade e endotoxina bacteriana ou pirogênio no EEF, para ambos. 
Para esses testes não precisa reter amostra. 
 
GUIA DE DISSOLUÇÃO, Nº 14 
 
MÉTODO DE DISSOLUÇÃO 
Objetivo do método de 
dissolução 
Indicar semelhança entre o genérico/similar e referência; 
Prever a biodisponibilidade; 
Avaliar possíveis impactos in vivo ao serem realizadas alterações; 
Detectar mudanças durante os estudos de estabilidade do medicamento; 
Avaliar a consistência e reprodutibilidade dentro de um mesmo lote e entre lotes; 
Isentar as demais dosagens de estudo de bioequivalência 
Poder discriminativo 
Capaz de detectar alterações de atributos farmacêuticos que possam afetar o 
desempenho do medicamento in vivo. 
No desenvolvimento, pode comprovar com: 
-Inclusão de lotes que não tem perfil FC aceitável in vivo. Vê se o método consegue 
diferenciar os aceitáveis in vivo dos inaceitáveis. LEMBRAR QUE O EEQ É IN VITRO. 
-Comparar parâmetros FC e ensaios in vitro - correlaciona os resultados do estudo in 
vitro com os dados dos med submetidos a estudo in vivo, usa quando não tem 
disponibilidade de lotes reprovados in vivo. 
-Alteração deliberada de atributos farmacêuticos. Id as variáveis que tem mais chance 
de interferir no desempenho in vivo. 
Pode ser mais discriminativo se usa condições menos favoráveis para a dissolução do IFA 
Observações visuais do comportamento da dissolução são importantes no desenvolvimento do método. 
O relatório de desenvolvimento do método deve levar em conta: 
Características do IFA 
Solubilidade 
Avalia na faixa de pH fisiológico (mínimo 3 meios) 
Se tem fabricantes diferentes, faz para cada fabricante 
Método para determinação da solubilidade dos IFAs e desenvolvimento do método: 
“shakeflask”, excesso de IFA é adicionado ao meio, obtêm solução saturada, agita 24-
48hrs até equilíbrio. 
*Fazer teste em triplicata. 
SCB 4 classes, avalia solubilidade aquosa + permeabilidade intestinal. 
Condições do ensaio de dissolução 
Meio 
SN usar tensoativo, comprovar que é a menor [ ] possível 
Verificar se temperatura não degrada, pode usar ácido ascórbico SN 
Não é indicado H2O como meio, se for usar, só se dissolução não depende pH 
Volume 
Tem que manter a condição sink: mínimo 3x o volume de meio necessário para ter 
solução saturada de IFA, considerando maior dose comercializada. 
Para suspensões, pode usar maior dose posológica descrita em bula. 
Deaeração 
Avalia necessidade comparando meio com e sem deaeração 
Poderemover ar: aquecimento, ultrassom e filtração a vácuo 
Normalmente não deaera meio surfactado – forma espuma 
Enzimas 
Interação da gelatina da cápsula com formulação (cross-linking) pode formar película 
Ag do invólucro interferem: o formaldeído, glutaraldeído, glioxal e açúcares redutores 
Usa quando cross-linking interfere: pepsina pH < 4,0 e pancreatina – pH ≥ 6,8 
Aparato e velocidade 
de agitação 
Cestas: útil para FF flutuantes 
Cilindros alternantes: útil para perfil de dissolução dependente variação pH 
Células de Fluxo Contínuo: solúveis em água, rápida degradação 
Tem as pás também, assim como outros aparatos. 
Âncoras Usa em pás: evita flutuação e aderência da FF 
Remoção de partículas Remover partículas preferencialmente por filtração 
 
ESPECIFICAÇÃO DO MÉTODO 
Tanto o critério de aceitação (Q) quanto o tempo de coleta devem ser discriminativos 
Liberação Imediata 
Perfil: 85-100% dissolvidos em 30-45min. 
Para suspensões, útil pegar pontos iniciais. 
Q entre 75-80% normalmente é discriminaivo. 
Para IFA classe II ou IV, pode precisar de mais de 1 ponto, pq a dissolução é limitante. 
Liberação Prolongada 
Mínimo 3 pontos: inicial, para ver possível liberação excessiva (dose dumping); 
intermediário, para caracterizar o comportamento in vitro; e final. 
Liberação Retardada 
Mínimo 2 pontos: 1 para cada etapa. 
Não pode ter mais que 10% de dissolução na etapa ácida (coleta em 2hrs). 
 
FF SÓLIDAS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA COM IFA CLASSE I OU III 
Altamente solúveis. 
Pode usar teste de desintegração para CQ se for mais discriminativo ou se tem boa relação com dissolução. 
*Q= 80% em 15 min e desintegrar em <5min em HCl (mas desintegração fica como método alternativo). 
Quando usar método 
de dissolução 
padronizado 
-FF liberação imediata, deglutidos 
-Não pode ter baixo índice terapêutico 
-Tempo para alcançar Cmax não é crítico para o uso 
Métodos Aplicáveis 
Método 1: cestas, 75-100 RPM, 500mL 
Método 2: pás, 50-75 RPM, 500 mL 
Especificação 
SCB I: único ponto, Q = 80% em 30 minutos 
SCB III: único ponto, Q = 80% em 15 minutos