Retinopatia Diabética

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SOI IV IANA BARBOSA MARTINS 
Sistemas Orgânicos Integrados IV, MED 31 - Uninovafapi. 
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Retinopatia Diabética 
Pacientes diabéticos frequentemente desenvolvem 
complicações oculares, tais como instabilidade da 
refração, paralisias dos nervos motores oculares (3º, 4º 
e 6º nervos cranianos), úlceras de córnea, glaucoma, 
neovascularização de íris e catarata. 
Entretanto, a mais comum e a que mais cega é a 
retinopatia. 
Algumas outras manifestações que prejudicam a 
acuidade visual são alterações osmolares agudas no 
humor aquoso, e a catarata. 
 
Prevalencia e Incidencia 
❖ Principal causa de casos novos de cegueira não 
reversível em pessoas entre 25 e 74 anos em países 
desenvolvidos. 
❖ Afeta 35 a 40% dos diabéticos, mais frequente no 
DM1. 
❖ Individuos diabéticos tem 25 vezes mais propensão a 
perda visual. 
❖ Quase a totalidade dos indivíduos diabéticos tipo 1 
irá desenvolver algum grau de retinopatia ao longo 
de 15 a 20 anos de doença, e aproximadamente 60% 
dos indivíduos diabéticos tipo 2 serão acometidos 
nesse período. 
 
Fator precipitante e risco 
❖ Duração do diabetes, o controle glicêmico, a 
hipertensão, a dislipidemia, a nefropatia e a 
gestação são principais fatores de risco 
desenvolvimento e progressão da RD. 
❖ Idade, obesidade, doença cardiovascular, etnia, 
genética, fatores oculares e tabagismo a apneia do 
sono, a esteatose hepática não alcoólica, os níveis de 
prolactina, adiponectina e de homocisteína devem 
ser considerados fatores influenciáveis. 
Tempo de evolução do DM: 
❖ Tempo de evolução de DM + pior controle glicêmico 
– mais chances de desenvolver RD. 
❖ Fator mais importante para prevalência de RD, 
seguido por hiperglicemia. 
❖ No diabetes tipo 1, existe um hiato de 3 a 4 anos 
antes do aparecimento dos primeiros sinais de 
retinopatia não proliferativa (RDNP). 
❖ É a exposição crônica à hiperglicemia que determina 
maior impacto, tanto para a instalação quanto para 
a progressão da retinopatia. 
HAS 
❖ Comorbidade 2 x mais frequente em diabéticos. 
❖ Contribui para a lesão endotelial por meio da 
hiperperfusão capilar, favorecendo o 
extravasamento de proteínas, o espessamento da 
membrana basal capilar e o processo isquêmico da 
retina. 
Nefropatia 
❖ Presença de microalbuminúria aumenta 3 vezes o 
risco de progressão da retinopatia para a forma 
proliferativa no DM 1 e 2. 
❖ Todo paciente com microalbuminúria tem RD. 
❖ A presença de RD não implica nefropatia. 
❖ Diante de um paciente diabético com 
microalbuminúria sem RD, há que se investigar 
outras causas para a lesão renal. 
❖ Indica que diferentes mecanismos patológicos 
subjacentes podem estar envolvidos e favorece a 
interpretação de que certas complicações podem 
não ser fatores de risco e sim indicadores de risco 
para outras complicações. 
❖ Doença renal do diabetes ou nefropatia diabética 
caracterizada por albuminúria e redução da taxa de 
filtração glomerular. 
❖ Ambas as doenças são causadas por microangiopatia 
diabética, e a presença e gravidade de uma reflete 
na outra. 
Dislipidemia 
❖ Relação diretamente proporcional dos níveis de 
colesterol ligado a lipoproteínas de baixa densidade 
(LDL) e triglicerídios com a gravidade da RD, além de 
relação inversa com os níveis de lipoproteínas de 
alta densidade (HDL). 
❖ Dislipidemia descontrolada contribui para o 
desenvolvimento de exsudatos duros maculares e 
hemorragia. 
❖ Níveis elevados de colesterol total, LDL, lipoproteína 
B e triglicerídios associam-se diretamente ao 
desenvolvimento da retinopatia proliferativa e do 
edema macular. 
❖ Altos níveis de HDL parecem proteger os danos 
microvasculares da retina. 
❖ Derivados do ácido fíbrico são agonistas do PPARα 
(ativadores dos proliferadores de peroxissomo do 
receptor õ) e têm efeitos na proteção endotelial. 
Modulam a expressão de citocinas inflamatórias das 
moléculas de adesão vascular, produzindo efeito 
anti-inflamatório e antiaterosclerótico. 
Genética 
❖ Controles glicêmico e pressórico, certos grupos de 
pacientes não se beneficiam com essas medidas, não 
sendo possível evitar o aparecimento nem a 
progressão da RD. 
Gestação 
❖ piora se deva ao controle glicêmico mais rígido, à 
hipertensão arterial, à sobrecarga hemodinâmica 
própria da gestação e ao ambiente pró-angiogênico 
gestacional, causado pela elevação dos níveis de 
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fatores de crescimento, IGF-1 e do endotélio 
vascular (VEGF). 
 
Manifestações gerais 
❖ No início, pacientes assintomáticos. 
❖ Com a progressão, surgem sintomatologia variada 
como escotomas, visão embaçada e distorção na 
imagem. 
❖ Nos estágios iniciais da RD, pacientes são 
assintomáticos. 
❖ Com a progressão da doença surgem manchas no 
campo visual, distorção da imagem e redução da 
acuidade visual. 
❖ Microaneurismas é o sinal mais precoce de RD. 
❖ Independente da forma ou estágio da RD, edema 
macular é o maior responsável pelo 
comprometimento visual. 
 
Classificação 
❖ Baseada na gravidade das alterações 
microvasculares e na presença ou ausência de 
neovascularização retiniana. 
❖ Classificada como retinopatia diabética não 
proliferativa (RDNP) e retinopatia diabética 
proliferativa (RDP). 
 
RDNP 
❖ Estágio da retinopatia que precede a fase 
proliferativa, na qual neovasos e/ou tecidos fibrosos 
se formam na retina. 
❖ Encontra-se microaneurismas e anormalidades 
intrarretianas resultantes do aumento da 
permeabilidade vascular, provocando edema 
retiniano e exsudatos duros. 
❖ Oclusão vascular leva à não perfusão, clinicamente 
evidenciada como hemorragias, exsudatos 
algodonosos e anormalidades venosas, que são 
capilares dilatados que funcionam como canais 
colaterais, frequentemente localizados adjacentes às 
áreas de não perfusão capilar. 
❖ Edema retiniano caracterizado pelo acúmulo de 
fluido entre as camadas plexiforme externa e 
nuclear interna, mas pode envolver todas as 
camadas da retina. 
❖ 50% dos pacientes com RDNP grave progridem para 
a retinopatia diabética RDP dentro de 1 ano. 
 
 
 
 
Subclassificação da RDNP 
❖ RDNP leve: presença de pelo menos um 
microaneurisma e sem outra alteração. 
❖ RDNP moderada: hemorragias e/ou 
microaneurismas, presença de exsudatos 
algodonosos, dilatações venosas (beading), 
anormalidades intrarretinanas e ausência das 
alterações presentes exclusivamente na RDNP grave. 
❖ RDNP grave: hemorragias e/ou microaneurismas em 
todos os 4 quadrantes, ou dilatações venosas 
(beading) em 2 ou mais quadrantes, ou 
anormalidade microvascular intrarretiniana (IRMA) 
em pelo menos um quadrante e ausência das 
alterações presentes exclusivamente na forma muito 
grave. 
❖ RDNP muito grave: 2 ou mais das alterações 
observadas na RDNP grave, ausência das alterações 
presentes exclusivamente na RDP. 
 
RDP 
 
❖ Caracterizada pela presença de neovascularização 
devido a não perfusão retiniana. 
❖ Neovasos podem proliferar na cabeça do nervo 
óptico (neovasos no disco óptico) e ao longo do 
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curso das arcadas vasculares (neovasos fora do disco 
óptico). 
❖ Neovasos crescem principalmente junto à hialoide 
posterior, e a contração súbita do vítreo pode 
resultar em ruptura desses vasos frágeis. 
❖ No descolamento do vítreo, os neovasos são 
tracionados anteriormente junto com a retina 
subjacente, podendo resultar em descolamento 
tracional da retina. Por outro lado, o vítreo pode se 
deslocar completamente sem qualquer ação sobre a 
retina, e os neovasos regridem, resultando no 
desenvolvimento de uma doença em fase terminal. 
 
Subclassificação da RDP 
❖ RDP precoce: presença de neovasos e ausência das 
alterações presentes exclusivamente na RDP de alto 
risco. 
❖ RDP de alto risco: inclui qualquer uma das seguintes 
características – neovascularização do disco > um 
terço a um quarto de diâmetro do disco; 
neovascularizaçãodo disco < diâmetro do disco de 
um terço a um quarto com hemorragia vítrea pré-
retiniana. As características de alto risco foram 
definidas pelo estudo Diabetic Retinopathy Study 
(DRS) para designar tratamento urgente, pois, nessa 
fase, o paciente se encontra em alto risco de perda 
visual. 
 
Fisiopatologia 
❖ Base da doença é a microangiopatia (espessamento 
da membrana basal do capilar) e oclusão capilar 
secundárias com danos relacionados direta e 
indiretamente com hiperglicemia crônica e sendo 
secundárias à ela. 
❖ Causam hipoxia retiniana, quebra da barreira 
hematorretiniana, aumento da permeabilidade 
vascular que acarretam em hemorragias, exsudatos 
e edema retinianos e desenvolvimento de edema 
macular. 
❖ Oclusão e isquemia microvasculares favorecem o 
aparecimento de exsudatos algodonosos, alterações 
capilares, shunts arteriovenosos e 
neovascularização. 
❖ Os efeitos da hiperglicemia crônica sobre a RD são 
explicados por diferentes mecanismos bioquímicos, 
como aumento da atividade da via dos polióis, 
formação de produtos finais de glicação avançada, 
estresse oxidativo, ativação da proteinoquinase C 
(PKC) e aumento de atividade da via da hexosamina. 
Dislipidemia também foi associada ao surgimento de 
RD e edema macular. 
 
 
 
 
Anatomia e fisiologia ocular 
Barreira hematorretiniana (BHB) 
❖ União de vasos com junções intercelulares 
impermeáveis da retina com epitélio pigmentar 
formando tecido imunologicamente privilegiado 
com mecanismo para controlar fluxo de fluidos, 
metabólitos e barreira contra macromoléculas. 
Junção intercelulares: 
❖ Pequeno poro responsável pelas trocas 
transcapilares de água e outras moléculas 
hidrofílicas menores. 
Há 3 tipos de junções intercelulares 
Responsável para mediação do endotélio 
❖ Junções ou zônulas de oclusão (tight junctions), as 
zonas de adesão e as junções gap. 
❖ Entre as células endoteliais dos vasos da retina, 
existem apenas zonas de oclusão entremeadas com 
desmossomos. 
❖ No DM há ruptura dessas junções (quebra da BHR), 
principalmente das zônulas de oclusão, e é 
considerada a característica da RD e caracteriza uma 
gama de complicações como edema macular. 
 
Pericitos 
❖ Pericitos: regulador no fluxo sanguíneo dos 
capilares, pós-capilares e vênulas, mas as presenças 
de actina, miosina e tropomiosina sugerem 
capacidade contrátil. 
❖ O que ocorre nos capilares retinianos dos diabéticos 
é a perda desses pericitos, tornando-os vasos 
acelulares ou fantasmas, fato este que parece 
permitir o processo angiogênico. 
 
 Características 
Fenômenos ocorrem unânime e precocemente no DM: 
❖ A quebra da BHR precede a neovascularização 
(angiogênese) que pode levar à cegueira. 
❖ Nos capilares retinianos dos pacientes diabéticos, 
pode-se observar inúmeros capilares com as junções 
interendoteliais abertas. 
❖ Aumento na vacuolização citoplasmática (aumento 
do transporte vesicular). 
❖ Pericitos com alterações degenerativas. 
❖ Espessamento da membrana basal do capilar. 
❖ O espessamento, cuja causa ainda é desconhecida, 
altera a função celular e/ou a difusão de oxigênio e 
reduz o contato entre os pericitos e a célula 
endotelial, contribuindo para as alterações 
vasculares dos diabéticos 
 
Patogênese 
❖ As alterações endoteliais e a oclusão dos capilares 
retinianos são a base para a RD. 
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❖ Aumento da permeabilidade vascular leva a 
hemorragias, exsudatos e edema macular. 
❖ Oclusão dos capilares leva à isquemia tecidual, 
refletida pelos exsudatos algodonosos, shunts 
arteriovenosos e, consequentemente, ao aumento 
dos níveis de fatores de crescimento, responsáveis 
pelo crescimento de neovasos. 
❖ As principais causas das alterações anatômicas da 
retina são agrupadas em 3 categorias: bioquímicas, 
hemodinâmicas e endócrinas. 
❖ As categorias interagem e apresentam sequência 
temporal, sendo a bioquímica a anormalidade mais 
consistentemente ligada ao início dessas alterações. 
 
Via dos polióis 
❖ Captação de glicose pelo tecido retiniano é 
independente da insulina, e os níveis de glicose 
nesse tecido estão em equilíbrio com a glicemia 
plasmática. 
❖ Hiperglicemia ativa a via dos polióis, que converte 
em glicose em sorbitol, e sorbitol em frutose. 
❖ Acúmulos de frutose nos tecidos retiniano, nervoso 
e renal resultam em efeitos osmóticos que levam a 
aumento de influxo de líquido, alterações na 
permeabilidade da membrana e subsequente início 
da patologia celular. 
❖ Acúmulo de sorbitol intracelular está ligado à 
depleção de mioinositol, que reduz metabolismo do 
fosfoinositol e leva à disfunção celular e às lesões 
anatômicas. 
❖ Síntese de óxido nítrico diminuída, por depleção dos 
níveis de fosfato de dinucleotídio de nicotinamida e 
adenina (NADPH), dinucleotídio de nicotinamida e 
adenina (NAD), que pode levar a vasoconstrição, 
redução do fluxo sanguíneo, isquemia e lesão 
tissular. 
 
Estresse oxidativo 
❖ Depleção do NADPH relaciona-se com o estresse 
oxidativo. 
❖ NADPH é importante na redução da glutationa, 
antioxidante implicado na eliminação do peróxido 
formado. 
❖ NADPH reduzido, há acúmulo de radicais livres, 
produzindo assim o chamado estresse oxidativo, um 
dos pilares da microangiopatia. 
 
Glicosilação não enzimática 
❖ Aumento nos níveis de AGE correlaciona-se com a 
duração do diabetes e a gravidade das complicações, 
assim como estresse oxidativo. 
❖ Os AGE são encontrados no plasma, parede vascular 
e tecidos, e exercem sua ação por meio de seus 
receptores, RAGE, expressos no endotélio vascular, 
promovendo aumento da permeabilidade vascular e 
trombogenicidade. 
 
Diacilglicerol/proteinoquinase C: 
❖ Via diacilglicerol/proteinoquinase C (DAG-PKC) é 
importante na regulação da permeabilidade 
vascular, contratilidade, proliferação celular, 
angiogênese, ação de citocinas e adesão 
leucocitária. 
❖ Hiperglicemia cônica, resultando em aumento de 
glicose intracelular, aumenta o ativador da 
proteinoquinase C (PKC) que, provoca ativação de 
NAD(P)H-oxidase, aumentando a produção de 
espécies reativas de oxigênio (ROS). 
❖ ROS, na disfunção endotelial, reduz quantidade de 
óxido nítrico circulante. 
❖ Aumento xacerbado da ROS, o óxido nítrico é 
consumido, diminuindo sua quantidade disponível 
para a vasodilatação e para a inibição da agregação 
plaquetária, deixando o sistema vascular suscetível a 
vasoconstrição, isquemia e trombose. 
 
Adesão dos leucócitos: 
❖ Embora a retinopatia não seja considerada doença 
inflamatória, nas últimas décadas têm sido 
demonstradas evidências do envolvimento dos 
leucócitos na obstrução capilar, que é a lesão 
precursora da neovascularização. 
❖ Segundo alguns autores, os leucócitos têm 
participação ativa na oclusão da microvasculatura 
retiniana, assim como na hipoperfusão e no 
extravasamento vascular de albumina, sugerindo a 
participação dos leucócitos na quebra da barreira 
hematorretiniana. 
 
Fatores de crescimento: 
❖ Combinação das alterações bioquímicas e 
hemodinâmicas leva ahipoperfusão da retina, 
desenvolvimento de anoxia e extravasamento 
vascular. 
❖ A anoxia, que ocorre em algumas áreas da retina, 
pode tanto estimular a produção quanto facilitar a 
ação dos fatores de crescimento, que irão 
desencadear a angiogênese. Entre eles, o mais 
específico é o fator de crescimento do endotélio 
vascular (VEGF). 
 
Diagnóstico e avaliação 
❖ Avaliação deve sempre levar em conta dosagem de 
glicemia jejum e hemoglobina glicada. 
❖ Base da avaliação é o exame oftalmológico 
completo, com detalhado exame de retina com a 
pupila dilatada. 
❖ Crianças e adolescentes com DM1 devem iniciar a 
avaliação oftalmológica após a puberdade ou ao 
completarem 5 anos de doença. 
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❖ Adultos com DM1, tal procedimento deve ser 
iniciado após 5 anos de doença. 
❖ Pacientes comDM2, a avaliação oftalmológica deve 
ser realizada imediatamente após o diagnóstico, 
visto que a doença é muitas vezes diagnosticada 
com 5 a 10 anos de atraso. 
❖ Intervalo entre os exames é anual, mas pode ser 
menor, dependendo do grau de retinopatia ou 
maculopatia encontrado. 
 
Exame físico 
Biomicroscopia com lâmpada de fenda com pupila 
dilatada (pupila muito pequena limita o resultado): 
❖ Uso lente adequada (78 dioptrias ou 90 dioptrias). 
❖ Modalidade importante no rastreamento da 
retinopatia. 
❖ Menos suscetível à opacidade de meios 
❖ Desvantagem: disponibilidade de pessoal treinado e 
necessidade de dilatação da pupila. 
Fotografia da retina: 
❖ também utilizada em várias diretrizes 
❖ Suscetível a opacidade de meios que costuma 
prejudicar a documentação do fundo do olho. 
❖ Modalidade adequada. 
❖ Pode ser feita a distância por técnicos treinados 
utilizando retinógrafos, que é de fácil transporte, 
porém com necessidade de encaminhamento das 
fotos para centro de maior recurso. 
❖ Não substitui o exame oftalmológico completo, 
quando necessário. 
❖ Comparada com oftalmoscopia, a fotografia de um 
único campo pode oferecer triagem para uma 
população maior. Embora a midríase melhore a 
sensibilidade, limitações práticas podem restringi-la. 
Diretrizes 
❖ Royal College of Ophthalmology (RCO): 
Preconiza fotografia digital com pupilas dilatadas 
❖ National Health and Medical ResearchCouncil 
(NHMRC): 
Indica oftalmoscopia com pupila dilatada ou 
biomicorscopia com lâmpada de fenda ou fotografia 
de retina não midriática, caso a dilatação não seja 
possível. 
❖ Organização Mundial da Saúde (OMS): 
Indica a fotografia da retina com pupilas dilatadas ou 
a biomicroscopia com lâmpada de fenda (pupilas 
dilatadas) ou a fundoscopia estereoscópica com 
exame do polo posterior. 
❖ A Scottish Intercollegiate Guidelines Network 
(SIGN): 
Preconiza a fotografia da retina ou a biomicroscopia 
com lâmpada de fenda de um campo (45° a 50°) 
❖ Academia Americana de Oftalmologia (AAO): 
Indica a biomicrospia com lâmpada de fenda (pupilas 
dilatadas). 
Microaneurismas 
❖ Mais precoce sinal de RD e ocorrem 
secundariamente à perda de pericitos. 
❖ Aspecto de herniações saculares nas paredes dos 
vasos capilares retinanos. 
❖ Localização predominante na camada plexiforme 
interna, próximo às áreas de má perfusão capilar. 
❖ Surgem como pontos avermelhados nas camdas 
superfificiais retinianas. 
❖ Na angiofluoresceinografia, aparecem como pontos 
de hiperfluorescência com pouco aumento tardio. 
❖ Quando o tamanho ultrapassa 100 μm, passam a ser 
denominados macroaneurismas. 
 
 
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❖ Sua ruptura provoca hemorragias intrarretinianas. 
Hemorragias retinianas 
❖ Surgem quando há rupturas de Microaneurismas na 
retina. 
❖ Quando acontecem nas camadas mais profundas da 
retina, como na nuclear interna ou na plexiforme 
externa, o aspecto é de microhemorragias 
puntiformes. A angiofluoresceinografia ajuda a 
distinguir as hemorragias puntiformes 
(hipofluorescentes) dos microaneurismas 
(hiperfluorescentes). Já as hemorragias em chama 
de vela são mais extensas e superficiais, tendo esse 
aspecto por serem localizadas na camada de fibras 
nervosas 
 
Prevenção 
❖ Benefícios do tratamento intensivo na prevenção da 
microangiopatia em DM1 e 2, embora os dados 
relativos à doença macrovascular sejam 
controversos. 
❖ Cada 10% de redução no nível da HbA1c, houve 
diminuição de 37% no risco de progressão da RD 
(controle glicêmico intensivo). 
❖ Controle intensivo (média de HbA1c: 7,3%) reduziu 
em 76% o aparecimento de RD e em 54% sua 
progressão, quando comparado ao grupo de 
tratamento convencional (média de HbA1c: 9,1%). 
❖ O benefício do controle glicêmico intensivo persistiu 
em relação ao controle convencional, tanto no risco 
micro quanto macrovascular. 
❖ Gravidade da RD se associou a maiores níveis de 
glicemia de jejum e pressão arterial e a menores 
níveis de insulina e função de células B. 
❖ Eventos microvasculares diminuem 15% do DM2, 
principalmente em função de uma redução de 21% 
na nefropatia. 
❖ Controle intensivo da hipertensão arterial se 
associou a redução de risco para RD de 34%. 
 
Tratamento 
❖ O oftalmologista poderá sugerir um ou mais 
métodos terapêuticos com objetivo de reduzir a 
perda de visão do paciente (ou cegueira) ou na 
tentativa de melhorar a sua acuidade visual. 
 
Fotocoagulação a laser 
❖ Técnica indicada em casos de RD não proliferativa 
muito severa, RD proliferativa e maculopatia 
diabética. 
• Principais, dentre outros, aspectos considerados 
para a adoção desse tratamento. 
❖ Efeitos colaterais: redução do campo visual e 
alteração na adaptação claro/escuro. 
 
Farmacomodulação com antiangiogênico 
❖ Técnica padrão-ouro utilizada no tratamento do 
EMD e também é utilizada no tratamento da RD em 
algumas situações específicas. 
❖ Principal efeito adverso é a ocorrência de infecção 
ocular, dentre outros menos frequentes. 
 
Implante intravítreo de polímero farmacológico 
de liberação controlada 
❖ Esse implante conta com liberação controlada de 
corticosteroide (dexametasona) e é empregado no 
tratamento da RD quando há presença de edema. 
❖ Principais efeitos adversos: aumento da pressão 
intraocular e formação de catarata. 
 
Tratamento cirúrgico 
❖ Alguns casos graves são indicada a técnica cirúrgica 
conhecida por vitrectomia via pars plana. 
• Indicada na RD quando há hemorragia vítrea 
importante, persistente ou recorrente, 
descolamentos tracionais da retina ou próximos da 
região macular, descolamento de retina com 
defeito retiniano, descolamento de retina misto, 
membrana epirretiniana, tração vitreomacular ou 
no nervo óptico entre outras alterações da 
interface vitreorretiniana. 
❖ Esses são os métodos mais utilizados e mencionados 
na literatura e cabe ao oftalmologista avaliar cada 
situação específica e fazer a escolha junto ao 
paciente do melhor tratamento possível, 
respeitando os princípios éticos da medicina.