Iatrogenias e Interações Medicamentosas

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1)     Definir Iatrogenia e interações medicamentosas
 
· Iatrogenia é uma palavra que deriva do grego: o radical iatro (“iatrós”), significa médico, remédio, medicina; geno (“gennáo”), aquele que gera, produz; e “Ia”, uma qualidade. 
· A iatrogenia poderia, portanto, ser entendida como qualquer atitude do médico. 
· Entretanto, o significado mais aceito é o de que iatrogenia consiste num resultado negativo da prática médica. 
· Nesse sentido, um médico, ainda que disponha dos melhores recursos tecnológicos diagnósticos e terapêuticos, é passível de cometer iatrogenias. 
· Michael Balint reformulou este conceito ao afirmar que todo médico é, em graus variáveis, iatrogênico, de modo que ele deve sempre considerar esse aspecto quando trata seu paciente. 
· Nesse âmbito, a denominação mais adequada poderia ser “iatropatogenia”, termo que enfatiza a noção maléfica do ato médico. 
· Iatrogenia (ou iatrogenose, iatrogênese) abrange, portanto, os danos materiais (uso de medicamentos, cirurgias desnecessárias, mutilações, etc.) e psicológicos (psicoiatrogenia – o comportamento, as atitudes, a palavra) causados ao paciente não só pelo médico como também por sua equipe (enfermeiros, psicólogos, assistentes sociais, fisioterapeutas, nutricionistas e demais profissionais). 
· Sob esta óptica, os “erros médicos”, tais como os conhecemos no Código de Ética Médica (imperícia, imprudência, negligência) se enquadram na categoria de iatrogenias, no entendimento contemporâneo.
· Inúmeros são os trabalhos publicados na literatura acerca da iatrogenia entendida como falhas do médico relacionadas a procedimentos, efeitos colaterais de medicamentos prescritos, oriundas de procedimentos cirúrgicos, etc. (iatrogenia direta). 
Cascata iatrogênica
· No Brasil, o processo conhecido como cascata iatrogênica é utilizado para descrever a situação em que o efeito adverso de um fármaco é interpretado incorretamente como nova condição médica que exige nova prescrição, sendo o paciente exposto ao risco de desenvolver efeitos prejudiciais adicionais relacionados ao tratamento potencialmente desnecessário (Secoli, 2010), conforme visualizado na Figura 93.2.
	
	
	
· Entretanto, na literatura científica internacional temos dois termos que trazem dois conceitos diferentes e merecem ser destacados:
· Cascade iatrogenesis ou cascata iatrogênica que é “o desenvolvimento de complicações médicas múltiplas associadas com redução dos mecanismos para lidar com estressores externos”, tendo como exemplo um paciente com dor pós-operatória que é muito sedado, evoluindo para insuficiência respiratória, levando a necessidade de ventilação mecânica e que, subsequentemente, desenvolve uma pneumonia associada à ventilação mecânica (Rothschild et al., 2000)
· Prescribing iatrogenesis (Rochon e Gurwitz, 1997) ou iatrogenia prescritiva que “ocorre quando um evento adverso é interpretado incorretamente como nova condição médica que exige nova prescrição, conforme já colocado anteriormente na Figura 93.2.
· A tomada de medicamentos envolve sequência de etapas – prescrição, comunicação, dispensação, administração e acompanhamento clínico – o que a torna um ato complexo e vulnerável às iatrogenias, particularmente em idosos. Este processo pode ser prevenido já na etapa inicial da prescrição.
· O número de medicamentos é o principal fator de risco para iatrogenia e reações adversas, havendo relação exponencial entre a polifarmácia e a probabilidade de reação adversa, interações medicamentosas e medicamentos inapropriados para idosos (Williams, 2002).
· Os pacientes idosos estão especialmente sujeitos à ocorrência de eventos iatrogênicos. Muitas vezes são tratados como qualquer outro paciente adulto, sem que se leve em consideração a singularidade do processo de senescência e senilidade. 
· Desta forma, a prevalência dos eventos iatrogênicos na população idosa pode ser elevada, posto que estas pessoas não estão recebendo um tratamento caracterizado para sua idade e assim ficam mais suscetíveis aos erros dos profissionais da saúde (dos Santos e Cedim, 2009).
Polifarmácia
· O envelhecimento populacional é uma realidade brasileira. O número de idosos no Brasil passou de 3 milhões em 1960, para 7 milhões em 1975, e 20 milhões em 2008 – um aumento de quase 700% em menos de 50 anos. Essa realidade é considerada mundial, visto que alguns países, como Itália e Japão, possuem mais de 30% de idosos em suas sociedades.
· Esse novo cenário coloca em xeque as políticas públicas de saúde (devido a maior demanda de utilização de serviços médicos, maior utilização de medicamentos, maior utilização dos recursos da previdência) e a própria forma do cuidar médico (aumento de doenças crônicas, tempo de consulta e cuidados paliativos)
· Particularmente no idoso, em função das alterações nos processos de farmacocinética e farmacodinâmica, deve-se sempre ter especial atenção na prescrição de medicamentos, podendo ser necessário o ajuste de doses ou a avaliação da adequação desse medicamento frente às mudanças nos padrões farmacológicos com o envelhecimento.
· As consequências do amplo uso de medicamentos têm impacto no âmbito clínico e econômico, repercutindo na segurança do paciente. 
· E, a despeito dos efeitos dramáticos que as mudanças orgânicas decorrentes do envelhecimento ocasionam na resposta aos medicamentos, a intervenção farmacológica é, ainda, a mais utilizada para o cuidado à pessoa idosa. 
· De fato, o uso de medicamentos constitui hoje uma epidemia entre idosos, cuja ocorrência tem como cenário o aumento exponencial da prevalência de doenças crônicas e das sequelas que acompanham o avançar da idade.
· Dentro desse contexto, estudos mostram que a maioria (80 a 90%) dos idosos utilizam pelo menos um medicamento e 30 a 40% fazem uso de polifarmácia (5 ou mais medicamentos concomitantes) 
· Esse padrão de consumo medicamentoso, associado às doenças e alterações próprias do envelhecimento, desencadeia constantemente efeitos colaterais e interações medicamentosas com graves consequências a pacientes nessa faixa etária, conforme melhor visualizado na Figura 93.1.
	
	
	
· Com o aumento da expectativa de vida da população, aumenta o contingente de portadores de doenças crônicas não transmissíveis, que demandam assistência contínua e na qual os medicamentos têm um papel importante. 
· O uso de vários medicamentos pode causar problemas tais como: 
· O aumento do risco do uso de medicamentos inadequados (incluindo interações medicamentosas e duplicação de terapia)
· Não adesão ao tratamento
· Ocorrência de efeitos adversos
· Apesar de “polifarmácia” ser um termo constantemente utilizado na prática clínica, seu conceito ainda não é consensual, envolvendo várias definições diferentes. 
· Polifarmácia pode ser definida como: 
· “uso de 5 ou mais medicamentos”, 
· “uso de pelo menos um medicamento potencialmente inapropriado” ou ainda 
· “mais medicamentos usados do que clinicamente indicados”.
· A prevalência de polifarmácia varia nos diferentes países, compreendendo 27 a 59% em pacientes ambulatoriais e 46 a 84% em pacientes internados (Elmsthl e Linder, 2013). 
 
 
2)     Compreender os principais mecanismos de interação medicamentosa e fármacos envolvidos (os do problema + anticonvulsivantes)
 
· Há vários mecanismos por meio dos quais os fármacos interagem, contudo, em sua maioria, esses mecanismos podem ser classificados em: 
· Farmacocinéticos (absorção, distribuição, metabolismo, excreção)
· Farmacodinâmicos (efeitos aditivos, sinérgicos ou antagônicos)
· Interações combinadas.
· Entre os mecanismos pelos quais as interações medicamentosas alteram a distribuição dos fármacos estão: 
· Competição por ligação às proteínas plasmáticas; 
· Deslocamento dos sítios de ligação nos tecidos;
· Alterações nas barreiras teciduais, como inibição da glicoproteína p na barreira hematencefálica. 
· Embora a competição por ligação às proteínas plasmáticas possa aumentar a concentração livre (e, consequentemente, o efeito) do fármaco noplasma, esse aumento será transitório em razão da maior distribuição compensatória. 
· A importância clínica do deslocamento da ligação às proteínas foi sobrevalorizada; evidências atuais sugerem que essas interações provavelmente não resultam em efeitos adversos. 
· O deslocamento dos sítios de ligação nos tecidos tenderia a aumentar transitoriamente a concentração sanguínea do fármaco deslocado.
· O metabolismo do fármaco ocorre primariamente no fígado e na parede do intestino delgado, mas há outros locais, incluindo plasma, pulmões e rins. 
· A indução (estimulação) das isozimas do citocromo P450 no fígado e no intestino delgado pode ser causada por fármacos como barbitúricos, bosentana, carbamazepina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, primidona, rifampicina, rifabutina e erva-de-são-joão.
· Os indutores enzimáticos também podem aumentar a atividade metabólica de fase II, como a glicuronidação. 
· A indução enzimática não ocorre rapidamente; os efeitos máximos costumam ocorrer após 7 a 10 dias, e há necessidade de período igual ou superior para voltar ao normal após interrupção da indução. 
· A rifampicina, entretanto, pode produzir indução enzimática com poucas doses. 
· A inibição do metabolismo geralmente ocorre mais rápido do que a indução enzimática, e pode iniciar assim que se atinge concentração tecidual suficiente do inibidor. 
· Entretanto, se a meia-vida do fármaco afetado (objeto) for maior, é possível que seja necessária uma semana ou mais (três ou quatro meias-vidas) para que se alcance um novo estado de equilíbrio da concentração sérica. 
· Entre os fármacos que inibem o metabolismo de outros fármacos pelo citocromo P450 estão: amiodarona, androgênios, atazanavir, cloranfeni- col, cimetidina, ciprofloxacino, claritromicina, ciclosporina, delavirdina, diltiazem, difenidramina, dissulfiram, enoxacino, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, fluvoxamina, furanocumarínicos (substâncias presentes no suco de pomelo [toranja, grapefruit]), indinavir, isoniazida, itraconazol, cetoconazol, metronidazol, mexiletina, miconazol, omeprazol, paroxetina, quinidina, ritonavir, sulfametizol, sulfametoxazol, verapamil, voriconazol, zafirlucaste e zileutona.
· A excreção renal do fármaco ativo também pode ser afetada por tratamento concomitante com outros fármacos. 
· A excreção renal de determinados fármacos que sejam ácidos fracos ou bases fracas pode ser influenciada por outros fármacos que afetem o pH urinário. 
· Esse fato pode ser explicado por alterações na ionização do fármaco. Para alguns fármacos, a secreção ativa nos túbulos renais é uma via importante de eliminação. 
· Glicoproteína P, transportadores de ânions orgânicos e transportadores de cátions orgânicos estão envolvidos na secreção ativa de alguns fármacos nos túbulos, e a inibição desses transportadores pode inibir a eliminação renal com aumento na concentração sérica do fármaco. 
· Entre os medicamentos parcialmente eliminados pela glicoproteína P estão digoxina, ciclosporina, dabigatrana, colchicina, daunorrubicina e tacrolimo. 
· A concentração plasmática desses medicamentos pode ser aumentada por inibidores da glicoproteína P, como amiodarona, claritromicina, eritromicina, cetoconazol, ritonavir e quinidina.
Mecanismos Farmacodinâmicos
· Quando são administrados medicamentos com efeitos farmacológicos semelhantes, geralmente observa-se uma resposta aditiva ou sinérgica. 
· Os dois fármacos podem ou não atuar no mesmo receptor para produzir esse efeito. 
· Teoricamente, os fármacos que atuam no mesmo receptor ou no mesmo processo costumam ter efeito aditivo, como benzodiazepínicos e barbitúricos. 
· Os fármacos que atuam em receptores ou processos sequenciais diferentes podem atuar sinergicamente, como nitratos e sildenafila ou sulfonamidas mais trimetoprima. 
· Por outro lado, fármacos com efeitos farmacológicos opostos podem reduzir a resposta de um ou de ambos. 
· As interações farmacodinâmicas são relativamente comuns na prática clínica, mas os efeitos colaterais em geral podem ser minimizados se for conhecida a farmacologia dos fármacos envolvidos. 
· Dessa forma, as interações podem ser antecipadas e tomadas contramedidas adequadas.
Toxicidade Combinada
· O uso combinado de dois ou mais fármacos, cada um com efeitos tóxicos sobre o mesmo órgão, aumenta muito a probabilidade de lesão orgânica. 
· Por exemplo, a administração concomitante de dois fármacos nefrotóxicos pode produzir lesão renal, mesmo quando a dose administrada de cada um seja insuficiente para que haja efeito tóxico. 
· Além disso, alguns fármacos aumentam a toxicidade de outros fármacos, mesmo sem ter efeito tóxico intrínseco sobre o órgão.
Principais Interações Medicamentosas
1. (AAS) e captopril – O ácido acetilsalicílico pode diminuir a ação anti-hipertensiva do captopril.
2. AAS e insulina – O AAS pode aumentar a ação hipoglicemiante da insulina.
3. Omeprazol, varfarina e clopidogrel – O omeprazol pode aumentar a ação da varfarina  e diminuir a ação do clopidogrel.
4. Omeprazol e fenobarbital – O omeprazol usado com fenobarbital (anticonvulsivante) pode potencializar a ação do barbitúrico.
5. Amoxicilina e ácido clavulânico – A amoxicilina associada ao ácido clavulânico aumenta o tempo de sangramento e de protrombina (elemento proteico da coagulação sanguínea) quando usada com AAS.
6. Inibidores da monoamina oxidase (MAO) e tiramina (monoamina derivada da tirosina) – O inibidores da monoamina oxidase (tratamento da depressão) associada à tiramina (tyros = queijo) pode promover crises hipertensivas e hemorragia intracraniana.
7. Levodopa e dieta proteica - Levodopa (L-dopa) - usada no tratamento da doença de Parkinson - tem ação terapêutica inibida por dieta hiperproteica.
8. Diurético e minerais - Altas doses de diuréticos (ou seu uso prolongado) promove aumento na excreção de minerais. Exemplo: furosemida, diurético de alça, acarreta perda de potássio, magnésio, zinco e cálcio.
11. Alimentos e penicilina e eritromicina - Após a ingestão de alimentos ou líquidos, o pH do estômago dobra. Essa modificação pode afetar a desintegração das cápsulas, drágeas ou comprimidos e, consequentemente, a absorção do princípio ativo. O aumento do pH gástrico em função dos alimentos ou líquidos pode reduzir a dissolução de comprimidos de eritromicina ou de tetraciclina.
12. Alimentos e fenitoína ou dicumarol - Medicamentos como a fenitoína ou o dicumarol desintegram-se mais facilmente com a alcalinização do pH gástrico. O pH também interfere na estabilidade, assim como na ionização dos fármacos, promovendo uma alteração na velocidade e extensão de absorção.
13. Antibióticos e vitamina C - Os antibióticos não devem ser misturados com vitamina C ou qualquer substância que a contenha (sucos cítricos), pois ela inibe a ação dos antibióticos.
14. Anticoncepcionais orais e anti-hipertensivos - Os anticoncepcionais (em geral) podem elevar a pressão arterial, anulando a ação dos hipotensores.
15. Benzodiazepínicos (em geral) e cimetidina - A administração de cimetidina e alguns benzodiazepínicos (alprazolam, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam e triazolam) resulta em diminuição do clearence plasmático e aumento da meia vida plasmática e concentração destes benzodiazepínicos. Além disso, pode ocorrer aumento do efeito sedativo com o uso de cimetidina e benzodiazepínicos.
16. Digoxina e diazepam - O diazepam pode reduzir a excreção renal da digoxina, com aumento da meia vida plasmática e risco de toxicidade. Esse efeito é também relatado com o alprazolam.
17. Antidiabéticos orais e pirazolônicos - A administração de fenilbutazona e outros derivados pirazolônicos, concomitantemente aos antidiabéticos orais, pode potencializar a atividade hipoglicêmica.
18. Anticoncepcionais orais e indutores de enzimas microssônicas – Os anticoncepcionais orais (em geral), quando usados com indutores de enzimas microssônicas(rifampicina, barbitúricos, carbamazepina, fnitoína, primidona, griseofulvina) podem ter seu efeito anticoncepcional diminuído.
19. Anticoagulantes orais e anticoncepcionais orais – Pode ocorrer a diminuição dos efeitos dos anticoagulantes (em geral) quando usados com os anticoncepcionais.
20. Bebidas alcoólicas e ansiolíticos, hipnóticos e sedativos - Uma interação muito relevante é a potencialização do efeito depressor do sistema nervoso central (SNC) do álcool por ansiolíticos, hipnóticos e sedativos. A depressão resultante dessa interação pode causar até a morte por falência cardiovascular, depressão respiratória ou grave hipotermia.
 
3)     Entender as complicações e manifestações clínicas da interação medicamentosa
Implicações clínicas
· Na prática, a prescrição de um medicamento deve seguir alguns preceitos básicos. 
· Diversos estudos internacionais trazem um famoso aforismo da Geriatria, start low and go slow (comece baixo e continue devagar), indicando que no idoso deve-se ter cuidado com doses iniciais muito altas, dando-se preferência para um início com doses menores e uma progressão gradual (Williams, 2002). 
· Entretanto, cabe lembrar que isso não implica subdosagens ou omissão de medicamentos, prática infelizmente comum no idoso.
· Uma outra ferramenta interessante para lembrar dos cuidados que devemos ter ao prescrever um medicamento é a ferramenta criada por Hanlon et al. (1992) chamada Medication Appropriateness Index (Índice de adequação medicamentosa). 
· Essa ferramenta traz 10 perguntas que devem ser feitas quando se prescreve um medicamento: 
· “Existe indicação para esse medicamento?”, 
· “O medicamento é efetivo para essa condição?”, 
· “A dose está correta?”, 
· “A forma de tomada é correta?”, 
· “A forma de tomada é prática?”, 
· “Existem interações medicamentosas clinicamente significantes?”, 
· “Existem interações entre medicamentos e condições clínicas?”, 
· “Existem duplicações desnecessárias com outras drogas?”, 
· “A duração da terapia é aceitável?” 
· “Existe algum outro medicamento de menor custo porém com igual utilidade/eficácia?”. 
· “Existe algum medicamento inapropriado para o uso no idoso?”