Estudo Dirigido antimicrobianos

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Disciplina: Farmacodinâmica
ESTUDO DIRIGIDO-Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antibacterial Agents
Aluna: Heloíza Rabêlo Cunha
1. Em relação ao tipo de ação de antimicrobianos, drogas bacteriostáticas requerem o auxílio de defesas do hospedeiro. Com base no artigo, em que situações o uso de bacteriostáticos seria considerada inadequada? Por quê?
Se as defesas do hospedeiro são sistematicamene inadequadas ou estão prejudicadas localmente no lugar da infecção, o patógeno retomará o crescimento appós a interrupção da administração do medicamento bacteriostático e a infecção reinscidirá. Nesses casos, se faz necessário o uso de bactericidas.
2. A atividade antimicrobiana de fármacos é geralmente avaliada “in vitro” pela determinação da CIM e CBM, incubando um inócuo padrão em meio líquido. Relacione fatores que possibilitem equívoco nestas determinações.
· As condições in vitro são bem diferentes das esperadas no local da infecção, no qual o ambiente é frequentemente ácido e anaeróbico, e a proteína do tecido pode ligar-se a uma quantidade variável de droga;
· O CIM e CBM, determinados em um ponto fixo no tempo após a exposição a concentrações de drogas que permanecem cosntantes ao longo de um período de incubação durante a noite, não fornecem informações sobre o curso do tempo do efeito antimicrobiano dos níveis flutuantes de drogas antimicrobianas que estão presentes em uma paciente tratado;
· O CIM e o CBM são medidos contra um inóculo bacteriano padrão que não necessariamente correspondem às densidades bacterianas no local de infecção;
· O inóculo in vitro está na fase exponencial de crescimento, ao contrário da maioria dos organismos em uma infecção bacteriana, que não crescem.
3. Dê exemplos de fármacos BACTERICIDAS e BACTERIOSTÁTICOS.
· BACTERIOSTÁTICOS: Macrolídeos, Clindamicina, Tetraciclinas, Sulfonamidas, Linezolida e Cloranfenicol;
· BACTERICIDAS: Beta-lactâmicos, Vancomicina, Aminoglicosídeos, Fluoroquinolonas, Daptomicina e Metronidazol.
4. Qual a relação do estabelecimento de valores de CIM com a classificação de estirpes bacterianas como sensíveis ou resistentes dentro de uma mesma espécie?
O CIM é uma medida da potência de um medicamento antimicrobiano. Cepas bacterianas sensíveis terão CIMs relativamente baixos e cepas resistentes apresentarão CIMs relativamente altos.
5. Analise o gráfico abaixo e responda:
a. identifique a curva correspondente a administração oral e intravenosa, respectivamente.
I- Administração intravenosa;
II- Administração oral.
b. Cite os fatores que determina a altura do pico de concentração plasmática quando administrado intravenosamente.
A altura do pico do nível plasmático do fármaco é determinada pela taxa de infusão IV, o tamanho da dose, o tamanho do volume de distribuição do fármaco e sua taxa de eliminação.
c. Dê exemplo de antimicrobianos cuja as doses são similares quando administrados por VO e IV devido sua biodisponibilidade oral.
Certos tipos de antimicrobianos de via oral possuem execelente biodisponibilidadeas, são eles: fluoroquinolonas, metronidazol, tetraciclina, minociclina, doxiciclina, linezolida e trimetoprim-sulfametoxazol, para as quais as doses VO e IV são semelhantes.
d. A estabilidade do fármaco frente ao ácidos estomacais é condição que favorece sua biodisponibilidade. Explique relacionando exemplos.
Alguns farmácos podem ser destruidos ou ter sua biodisponibilidade reduzida em virtude da sensibilidade aos ácidos estomacais, um exemplo é a penicilina G, que é destruída pelo ácido gástrico e possui biodisponibilidade baixa nesse contexto (<30%). Entretanto, os fármacos estáveis e resistentes aos ácidos estomacais agem de maneira contrária, exemplo é a penicilina V mais estável em ácido e sua biodisponibilidade (60% -70%) é melhor do que a da penicilina G. Além disso, outros medicamentos podem ser citados: cefalosporinas orais, como cefaclor, cefadroxil, cefprozil, cefalexina, ceftibúten e loracarbef (tecnicamente um carbacefemo) são estáveis em ácido e têm alta biodisponibilidade (80% -95%).
6. De que maneira o consumo de antimicrobianos concomitantemente com alimentos gordurosos pode representar perdas para sua absorção? Relacione exemplos.
Alimentos gordurosos em especial, atrasam o esvaziamento gástrico, retardam e reduzem os níves plasmáticos de pico e podem ou não diminuir a biodisponibilidade de um medicamento. Além disso, alimentação estimula a produção de ácido gástrico. Um exemplo a ser relacionado é a Penicilina G que é instável no ácido gástrico, possuindo melhor administração em jejum. 
7. Em que circustancia a ingesta de alimentos favorece a absorção de farmacos?
Como a maioria dos medicamentos é absorvida da mucosa intestinal por difusão passiva, a absorção pelo epitélio intestinal é aumentada se o medicamento for lipofílico. Para esse fim, algumas cefalosporinas orais são esterificadas (por exemplo, cefuroxima axetil, cefpodoxima proxetil e cefditoren pivoxil) para aumentar a solubilidade lipídica e aumentar a absorção. Esses pró-fármacos são hidrolisados após a absorção intestinal pelas esterases no epitélio intestinal em seus metabólitos ativos. No entanto, sua biodisponibilidade é relativamente baixa (25% – 50%) e é aumentada pela ingestão concomitante de alimentos.
8. Alguns tipos de alimento podem interagir com farmacos? Explique.
Geralmente, os medicamentos são melhor absorvidos no intestino delgado (devido à maior área de superfície) do que no estômago; portanto, quanto mais rápido o esvaziamento gástrico, mais precoces e mais altas são as concentrações plasmáticas do fármaco. A ingestão de alimentos pode afetar significativamente a biodisponibilidade de alguns medicamentos, exemplos: Eritromicina, azitromicina, penicilina V e amoxicilina.
9. Que fato, relacionados a droga e a tecidos, podem interferir na distribuição destas entre os compartimentos corporais? Explique.
A maioria dos locais de infecção é extravascular e o tratamento de infecções nesses locais depende do movimento do agente antimicrobiano para fora da corrente sanguínea e para o fluido intersticial e às vezes intracelular. A capacidade de um medicamento para fazer isso depende de fatores relacionados ao tecido (como perfusão aos tecidos, a área de superfície do leito vascular do tecido e características especializadas do leito vascular, como junções estreitas ou poros capilares) e fatores relacionados ao medicamento (como lipossolubilidade, tamanho molecular, pKa do fármaco e ligação às proteínas plasmáticas).
10. Por que regiões como olhos, cerebro e prostata são mais acessiveis a farmacos lipossolúveis.
Os capilares nas partes mais profundas do corpo são fenestrados (ou seja, têm poros entre as células endoteliais que revestem os capilares). Esses poros permitem a difusão rápida da maioria dos medicamentos no espaço intersticial. Em alguns tecidos, no entanto, as células endoteliais são conectadas por "junções estreitas", sem a presença de poros capilares entre as células endoteliais. As membranas capilares entre o sangue e o olho, próstata e efetivamente não têm poros. Nessas áreas, os medicamentos devem passar através das células endoteliais, e não entre elas. Como as membranas biológicas são principalmente de natureza lipídica, a capacidade de um medicamento antimicrobiano de atravessar os capilares não fenestrados depende de sua lipossolubilidade. Drogas lipossolúveis, como metronidazol e rifampicina, penetram melhor nos leitos capilares não fenestrados do que drogas mais solúveis em água, como beta-lactâmicos, aminoglicosídeos e glicopeptídeos.
11. Por qual motivo a atividade do CEFONICID in vitro frente ao Staphylococcus aureus não é reproduzida in vivo?
Apenas um medicamento não ligado é considerado ativo contra microorganismos. Portanto, apesar dos níveis plasmáticos totais aparentemente adequados de drogas altamente ligadas a proteínas, a concentração da droga livre (ou seja, ativa) pode ser menor que a CIM do patógeno, o que exigirá o uso de doses mais altas. O significado clínico deste fenômeno foi demonstrado pela falhada cefonicid, um agente que é altamente ativo contra Staphylococcus aureus in vitro, mas é altamente ligado a proteínas in vivo, para curar a endocardite causada por S. aureus
12. Formule e responda questões relevantes sobre os temas abaixo:
Atividade de antimicrobianos em absesso; Biofilme; Patógenos intracelulares; Excreção de drogas; Ação bactericida; Ação bacteriostática;
a) Por que antibióticos beta-lactâmicos não são tão eficazes no tratamento de populações densas de organismos como no caso de abscessos?
Os Beta-lactâmicos são antimicrobianos que agem contra células em divisão e os organismos presentes em um abscesso tendem a ter um crescimento lento, dessa forma, os antibiotiócos beta-lactâmicos não representam a melhor escolha.
b) Os microrganismos podem crescer como um biofilme. Explique.
Um biofilme é uma comunidade de microrganismos incorporados em uma matriz secretada pelos microrganismos, que os ajuda a se ligar a outras bactérias, células hospedeiras ou objetos estranhos e que os protege contra as defesas do hospedeiro e a penetração de muitos medicamentos antimicrobianos.
c) Como devem agir os antimicrobianos contra patógenos intracelulares?
Esses antimicrobianos precisam alcançar e se manterem ativos dentro no espaço intracelular ocupado por tais patógenos.
d) Qual condição para eliminação renal de drogas não polares?
A eliminação geralmente depende da conversão metabólica das drogas no fígado em metabólitos mais polares, que não se difundam para fora do lúmen tubular e então são excretados pela urina.
e) É ideal administração da próxima dose do bactericida antes que ocorra um novo pico de crescimento significativo. Explique.
A próxima dose idealmente é administrada antes de ocorrer um novo crescimento clinicamente significativo, de modo que, após doses múltiplas, os tecidos são eliminados do patógeno. No entanto, se as doses estiverem muito espaçadas, as bactérias residuais podem retomar o crescimento na parte posterior de cada intervalo de dosagem, e a contagem bacteriana pode se tornar igual a, ou talvez exceder, a contagem no início do intervalo de dosagem, que pode comprometer a eficácia do medicamento.
f) A eficácia dos bacteriostáticos é determinada predominante por qual parâmetro? 
Por causa de seu PAE prolongado, sua eficácia é determinada menos pelo tempo e mais pela Área sob a curva, uma medida farmacocinética que indica a exposição a um medicamento durante todo o intervalo de dosagem, que é maior do que o CIM.