APG 3° período S8P1

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FAHESP/IESVAP
APG 3° período
SOI III
S8P1
Objetivos: 
- Compreender o papel do colágeno no organismo e quais as possíveis alterações e síndromes podem ocorrer;
Colágeno: uma abordagem para a estética. Revista Interdisciplinar de Estudos em Saúde
Dentre todos os tipos de colágenos existentes no organismo que já foram descobertos, o colágeno do tipo I tem despertado muita atenção por ser a proteína extracelular mais abundante, sendo também apontada como responsável pela manutenção da resistência mecânica nos osso.
Com o avanço da idade e o passar dos anos, a síntese de colágeno diminui gradativamente, as fibras elásticas tornam-se deformadas e menos flexíveis. O suporte estrutural determinado pela derme vai se perdendo, fazendo com que a pele se torne menos elástica, mais fina e menos hábil para resistir a alterações mecânicas.
O colágeno é uma proteína produzida naturalmente pelo corpo e responsável pela estrutura, firmeza e elasticidade da pele, sendo fundamental para manter as células firmes e unidas.
A proteína também é encontrada nos tendões e músculos, fornecendo a elasticidade e a sustentação que essas estruturas precisam. Com boas quantidades de colágeno, o corpo consegue proteger a cartilagem das articulações e os ossos de impactos e seus possíveis danos, mantendo capacidade de movimentação do corpo.
Com o passar dos anos, o organismo diminui a produção da proteína, situação que pode ser agravada nos casos de baixo consumo de vitamina C, essencial para a formação da proteína.
A falta de colágeno facilita o desenvolvimento de doenças que afetam o sistema musculoesquelético, como osteoartrite e osteoporose. A baixa quantidade da proteína prejudica ainda a firmeza, a elasticidade e a hidratação da pele, tornando-a mais suscetível a rugas, à flacidez e a outros sinais do envelhecimento.
E em doses excessivas causa espessamento e endurecimento, dificultando o movimento de mãos, boca e pálpebras. Isso porque vai ter um estímulo para que os fibroblastos, células que produzem colágeno, façam uma megaprodução. O colágeno fica muito proliferado. As fibras ficam uma em cima da outra, se acumulam e vão deixando a pele dura.
A herança é geralmente autossômica dominante, porém a síndrome de Ehlers-Danlos é heterogênea. Diferentes mutações gênicas afetam a quantidade, a estrutura ou o conjunto dos diferentes colágenos. Podem existir mutações de genes que codificam o colágeno (p. ex., tipos I, III ou V) ou enzimas que alteram o colágeno (p. ex., lisil hidroxilase, protease que atua sobre o colágeno).
- Compreender a etiologia da síndrome de Marfan;
Robbins
A síndrome de Marfan é um distúrbio autossômico dominante dos tecidos conjuntivos que se manifesta principalmente por alterações em esqueleto, olhos e sistema cardiovascular. É causada por um defeito herdado em uma glicoproteína extracelular denominada fibrilina-1. As microfibrilas atuam como suporte para o depósito de tropoelastina, que é um componente integral das fibras elásticas. Apesar de as microfibrilas estarem largamente distribuídas pelo corpo, são particularmente abundantes na aorta, nos ligamentos e nas zônulas ciliares que suportam os cristalinos, e são justamente estes os tecidos mais afetados na síndrome de Marfan. 
A Síndrome de Marfan é causada por uma alteração em um único gene. Este gene se chama FBN1 – o nome está relacionada com a proteína que ele produz, a fibrilina. O nosso corpo sem fibrilina adequada apresenta algumas alterações que afetam o esqueleto, de modo que os pacientes podem ser bastante altos e com braços e pernas longos; a aorta (a principal artéria que sai do nosso coração) pode se dilatar e em alguns casos romper; os olhos também são afetados pois a lente que nos ajuda a enxergar pode sair fora do lugar (chamada luxação do cristalino).
- Entender a fisiopatologia, manifestações clinicas e as complicações da síndrome de Marfan;
Robbins/ Síndrome de Marfan: manifestações clinicas, fisiopatologia e novas perspectivas da terapêutica farmacológica.
Na SM é frequente o espessamento e/ou prolapso das válvulas auriculoventriculares. As alterações da válvula mitral são muitas vezes as manifestações mais precoces e, ao condicionarem insuficiência valvular grave, constituem a principal causa de mortalidade na infância. A disfunção da válvula aórtica é habitualmente uma ocorrência tardia e é interpretada como sendo secundária à dilatação da raiz da aorta.
As alterações identificadas nas paredes aneurismáticas da aorta de doentes com SM, incluem: fragmentação das fibras elásticas (elastólise) com desorganização da lâmina elástica; degenerescência cística da média, com acumulação de glicosaminoglicanos; apoptose das células de músculo liso vascular (CMLV); aumento da expressão de metaloproteinases da matriz extracelular; ausência de infiltrado inflamatório. Ocorre uma diminuição das ligações entre a lâmina elástica e as CMLV e em condições de sobrecarga hemodinâmica pode exacerbar-se esta anomalia, registando-se um aumento da produção de elementos da MEC.
O risco de complicações aórticas (ruptura e dissecção) é significativamente maior quando o diâmetro da raiz da aorta é superior a 5 cm, motivo pelo qual está actualmente indicada a realização de uma cirurgia electiva de substituição simultânea da raiz e válvula aórtica (cirurgia de Bentall) a partir destes valores.
Situações especiais, como nos casos de rápida progressão da dilatação aórtica (superior a 1 cm por ano), história familiar de dissecção da aorta ou insuficiência aórtica moderada a grave são também critérios a ter em conta e que poderão antecipar a decisão cirúrgica.
Se não houver alterações valvulares significativas, a substituição da raiz da aorta mantendo a válvula é uma alternativa aceitável, com resultados a curto prazo sobreponíveis à técnica de substituição total, mas com resultados a longo prazo ainda por determinar.
Não está preconizada a avaliação seriada da aorta descendente nos doentes com SM, exceto se houver marcada dilatação ou dissecção aórtica a este nível ou se existirem antecedentes de cirurgia na aorta ascendente.
Curiosamente, constata-se que a dissecção da aorta é extremamente rara em crianças, independentemente das dimensões do vaso. Nos adultos, os dois principais fatores de risco para dissecção aórtica são o diâmetro máximo da aorta e a presença de história familiar de dissecção aórtica.
Mulheres com SM apresentam um maior risco de dissecção aórtica durante a gravidez, sobretudo se tiverem um diâmetro da raiz da aorta superior a 4 cm no início da gravidez ou se houver progressão da dilatação ao longo do período gestacional. Os bloqueadores-‚ não devem ser descontinuados neste período e a gravidez deve ser planeada e acompanhada de perto por especialistas em obstetrícia e cardiologia.
As anormalidades esqueléticas são os achados mais evidentes da síndrome de Marfan. Os pacientes apresentam a constituição física alongada e esguia, com pernas, braços e dedos anormalmente compridos (aracnodactilia); palato ogival; e hiperextensibilidade das articulações. Além disso, podem estar presentes variadas deformidades da coluna vertebral, como a cifoescoliose grave. O tórax encontra-se deformado, exibindo pectus excavatum (ou seja, o esterno possui depressão profunda) ou deformidade em “peito de pombo”. A alteração ocular mais característica é o deslocamento bilateral, ou subluxação do cristalino, decorrente da fraqueza de seus ligamentos suspensores (ectopia lentis). A ectopia lentis é altamente específica da síndrome de Marfan, e sugere fortemente o diagnóstico, principalmente se for bilateral. Entretanto, os sinais mais preocupantes são os envolvidos com o sistema cardiovascular. 
A fragmentação das fibras elásticas na túnica média da aorta predispõe os pacientes afetados à dilatação aneurismal e à dissecção aórtica. Essas alterações, denominadas medionecrose cística, não são específicas para a síndrome de Marfan; lesões semelhantes podem ocorrer na hipertensão e em decorrência do envelhecimento. A perda de suporte medial gera dilatação do anel daválvula aórtica, levando à insuficiência aórtica. As válvulas cardíacas, especialmente a válvula mitral, podem estar excessivamente distensíveis e regurgitantes (síndrome do prolapso da válvula), gerando prolapso da válvula mitral e insuficiência cardíaca congestiva. A ruptura aórtica é a causa mais comum de morte e pode ocorrer em qualquer idade. Somente em alguns casos a insuficiência cardíaca é o evento terminal. Embora as lesões descritas sejam típicas da síndrome de Marfan, elas não estão presentes em todos os casos. Existe grande variação nas apresentações clínicas, e alguns pacientes podem exibir predomínio das lesões cardíacas, com mínimas alterações esqueléticas ou oculares. Acredita-se que a expressividade variada esteja relacionada com as diferentes mutações que ocorrem no gene FBN1.
Os sintomas da Síndrome de Marfan afetam todo o corpo, pois a falta de fibrilina causa articulações mais frouxas e, assim, mais elasticidade. Essa elasticidade também aparece em outros tecidos como na aorta e nos olhos.
Alta estatura com braços longos e dedos das mãos longos e finos (dolicoestenomelia ou hábito marfanóide)
Dilatação da raiz da aorta com possibilidade de aneurisma (ruptura da aorta)
Luxação do cristalino que pode acontecer com alta miopia e descolamento da retina;
Desvios na coluna como escoliose e cifose;
Alterações na caixa torácica como peito escavado.
- Conhecer o diagnóstico (exames e seus achados) e o tratamento da síndrome de Marfan;
Tratamento da síndrome de Marfan e distúrbios relacionados
DIAGNÓSTICO:
Avaliação de um médico
Exames genéticos
Ecocardiograma
Ressonância magnética (RM)
Radiografias
Exames de olho
O médico pode suspeitar do diagnóstico de síndrome de Marfan caso a pessoa seja excepcionalmente alta, magra e tenha qualquer um dos sintomas característicos, ou se algum outro familiar (parentes de primeiro grau como o pai, a mãe ou irmão ou irmã) foi diagnosticado com síndrome de Marfan. O médico também faz o diagnóstico tomando por base critérios específicos relacionados ao grau pelo qual determinados sistemas orgânicos, por exemplo, o coração, os olhos e os ossos são afetados.
É possível que o médico faça uma análise dos genes, geralmente a partir de uma amostra de sangue, para ajudar a diagnosticar a síndrome de Marfan.
O médico monitora quanto à presença de complicações que podem causar sintomas graves. A pessoa deve fazer exames de coração, ossos e dos olhos todos os anos para ver se eles estão piorando. Essa avaliação anual geralmente inclui um ecocardiograma do coração e da aorta; radiografias da mão, da coluna vertebral, da pelve, do tórax, do pé e do crânio e um exame dos olhos. Exames de RM também podem ser realizados para avaliar problemas do coração e do cérebro. Ecocardiograma e exames oculares também são realizados cada vez que surgem sintomas.
Exames- 
Sequenciamento NGS dos Genes FBN1, TGFBR1 e TGFBR2
MLPA (um tipo de diagnóstico genético) para os Genes TGFBR1 e TGFBR2 – Deleções e Duplicações
MLPA Para o Gene FBN1 – Deleções e Duplicações
TRATAMENTO:
Betabloqueadores
Às vezes, reparo cirúrgico da aorta e das válvulas
Às vezes, uma órtese e, às vezes, cirurgia para reparar a curvatura da coluna
Não existe cura para a síndrome de Marfan, nem forma de corrigir as anomalias do tecido conjuntivo.
O objetivo do tratamento da síndrome de Marfan é prevenir e/ou reparar as anomalias antes do surgimento de complicações perigosas. Betabloqueadores (como atenolol e propranolol) são medicamentos que diminuem a frequência cardíaca e diminuem a força das contrações cardíacas. Esses medicamentos são administrados para que o sangue flua mais suavemente pela aorta. Contudo, caso tenha ocorrido o alargamento da aorta ou o surgimento de um aneurisma, é possível reparar ou substituir cirurgicamente a parte afetada. Regurgitação grave da válvula também é reparada cirurgicamente. Gestantes correm risco especialmente elevado de complicações na aorta. Assim, o reparo da aorta antes da concepção deve ser discutido. Bloqueadores dos receptores da angiotensina II (como losartana e candesartana) também podem ser administrados para reduzir a pressão arterial.
Um deslocamento do cristalino ou da retina pode ser em geral retificado com cirurgia.
Uma órtese é usada para tratar uma curvatura anômala (escoliose) da coluna pelo máximo de tempo possível. Contudo, algumas crianças precisam de um procedimento cirúrgico para corrigir a curvatura.
- Compreender os tipos de dilatações e suas diferenças (aneurisma, ectasia) e sua relação com a síndrome de Marfan.
O aneurisma é definido como uma dilatação focal de uma artéria, apresentando aumento de mais de 50% em relação ao diâmetro normal do vaso. Quando esse aumento não alcança 50% do diâmetro original, trata-se de ectasia.
Os sintomas da Síndrome de Marfan afetam todo o corpo, pois a falta de fibrilina causa articulações mais frouxas e, assim, mais elasticidade, ou seja gerando a dilatação. Essa elasticidade também aparece em outros tecidos como na aorta e nos olhos.