02-Câncer colorretal

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Daniel V. Rodrigues-M33 
 
1- Descrever a epidemiologia, os fatores de risco, a carcinogênese e o principal tipo histológico 
do câncer colorretal. 
a) Epidemiologia 
Embora o câncer colorretal seja, principalmente, uma doença de idosos (idade média de 
diagnóstico ao redor dos 73 anos), cerca de 10% dos casos ocorrem em pessoas de 50 anos de 
idade ou menos. A incidência global do câncer colorretal e a mortalidade diminuíram 
recentemente, embora a incidência tenha aumentado nos jovens. As incidências dos cânceres 
do lado direito também foram diminuindo, possivelmente, mas não exclusivamente, devido à 
melhor avaliação e triagem eficaz do intestino grosso distal com sigmoidoscopia flexível. O 
câncer colorretal é ligeiramente mais comum em homens do que em mulheres, e em 
afroamericanos do que em brancos. Os homens desenvolvem câncer colorretal em uma média 
de 5 a 10 anos mais cedo do que as mulheres; de modo semelhante, os cânceres do intestino 
grosso parecem surgir em uma média de 5 a 10 anos mais cedo em afro-americanos do que em 
brancos. 
b) Fatores de risco 
As condições predisponentes para neoplasia colônica incluem idade, sexo, raça, doença 
intestinal inflamatória, histórico familiar e síndromes hereditárias definidas. As síndromes do 
câncer genético definido, no entanto, são responsáveis por apenas uma pequena porcentagem 
dos cânceres colorretais. Os pacientes com parentes de primeiro grau que têm neoplasia do 
cólon (adenomas e carcinomas) são vistos com frequência. Os indivíduos com um parente em 
primeiro grau com câncer colorretal têm um aumento de duas a três vezes no risco de 
apresentar neoplasia, risco este que aumenta de cinco a seis vezes se dois parentes em primeiro 
grau estiverem envolvidos. Os pacientes cujos parentes têm adenomas enfrentam 1,8 vez o risco 
aumentado para câncer colorretal, e isso aumenta para 2,6 caso o parente tenha menos que 60 
anos de idade. 
Adenoma é um tipo de tumor benigno que pode se desenvolver em glândulas e 
todo o corpo, sendo mais frequente de acontecer nas glândulas presentes no 
cólon, que é a parte final do intestino 
Outro fator de risco, é a dieta. A etiologia da maioria dos casos de câncer de cólon parece 
relacionada a fatores ambientais. A doença é mais comum em populações de nível 
socioeconômico superior e que vivem em áreas urbanas. A mortalidade por câncer colorretal 
está diretamente relacionada ao consumo per capita de calorias, proteínas de carne, bem como 
gorduras e óleo na dieta e a elevações no colesterol sérico e mortalidade por doença arterial 
coronariana (DAC). As variações geográficas na incidência não possuem relação com diferenças 
genéticas, pois grupos de imigrantes tendem a ter a mesma incidência de câncer de cólon dos 
países para onde imigraram. 
c) Carcinogênese 
 O CCR é de etiologia multifatorial, sendo estimado que 75% dos casos sejam esporádicos e 25% 
de origem familiar. As lesões ao ácido nucléico são geralmente causadas pela interação com o 
ambiente ou pelos efeitos do envelhecimento. O CCR hereditário se apresenta em indivíduo que 
herdam uma alteração em um gene supressor tumoral. Se caracteriza pelo acúmulo de 
mutações e alterações epigenéticas em diversos genes associados ao câncer: supressores de 
tumor, oncogenes e genes de reparo de erros de pareamento do DNA (mismatch repair – MMR), 
resultando em expansão clonal e acarretando a formação de lesões neoplásicas benignas ou 
malignas 
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Bases genéticas do câncer colorretal 
Uma mutação pode ocorrer espontaneamente em uma célula durante o seu crescimento e 
desenvolvimento e essa mutação somática pode resultar em proliferação de células com 
material genético mutado. No CCR esporádico, para que haja perda da função gênica e ocorra o 
processo proliferativo (neoplasia), é necessário que ambos os alelos sejam inativados (alelos 
localizados no mesmo locus). No CCR, a inatividade ocorre por mutações somáticas (mutações 
em apenas uma célula do organismo), deleções ou hipermetilações (diminuição da expressão 
gênica). 
 Os genes mutados nos diferentes tumores pertencem a três classes, sendo elas: 
1. Oncogenes 
Os protoncogenes são genes responsáveis por produzir proteínas necessárias para o 
crescimento e proliferação celular. As mutações que ocorrem neles provocam um aumento 
exacerbado de suas funções e podem ser causadas por alteração de apenas um dos alelos. Os 
principais oncogenes são os pertencentes a família RAS, sendo eles: K-RAS, H-RAS e N-RAS. 
O gene K-Ras, localizado no braço longo do cromossomo 12, mutados 
frequentemente em vários tumores humanos e animais. Mutações do gene 
KRas levam à expressão de uma proteína com capacidade de estimular cascatas 
enzimáticas que levam à progressão da célula no ciclo-celular. O estado 
constantemente ativado dessa proteína (GTPase-like) pode acarretar em 
alterações significativas no padrão de crescimento da célula. 
Em relação à neoplasia do Cólon, próstata, melanoma, pele e outros, o oncogênese sabidamente 
envolvido é CTNNB1, ao qual tem a função de transdução de sinal, responsável pela mutação 
pontual (alteração no câncer). 
Os fatores de crescimento controlam o crescimento e a diferenciação normais das células e se 
ligam aos receptores na superfície celular. Os sinais gerados pelos receptores de membrana são 
transmitidos ao interior da célula por cascatas de sinalização envolvendo quinases, proteínas G 
e outras proteínas reguladoras. Por fim, esses sinais afetam a atividade dos fatores de 
transcrição no núcleo, regulando, assim, a expressão de genes cruciais à proliferação, à 
diferenciação e à morte celular. Foi descoberto que os produtos de oncogenes atuam em etapas 
críticas dessas vias e a ativação inapropriada dessas vias poderá levar à tumorigênese. 
HER: Human Epidermal growth factor Receptor. A família HER é composta por quatro diferentes 
receptores, todos com atividade tirosina-quinase. São ligantes desses receptores, entre outras 
moléculas, o EGF e o TGF-a. A ligação de EGF ao seu receptor transmembrânico causa a homo 
ou heterodimerização do receptor com outras moléculas da família e a sua consequente 
ativação. Essa ativação, por sua vez, produz a fosforilação de proteínas celulares envolvidas em 
diferentes vias de sinalização, tais como as vias RAS/RAF/MEK/MAPK e a via da PI3K. 
Mecanismo de ativação dos oncogenes 
a) Mutações pontuais: A mutação pontual é um mecanismo comum de ativação dos 
oncogenes. Por exemplo, mutações em um dos genes RAS (HRAS, KRAS ou NRAS) estão 
presentes em até 85% dos cânceres pancreáticos e 45% dos cânceres de cólon. 
b) Amplificação do DNA: O segundo mecanismo de ativação dos oncogenes é a 
amplificação de sequências de DNA, levando à superexpressão do produto gênico. Esse aumento 
no número de cópias de DNA pode causar alterações cromossômicas visíveis citologicamente 
chamadas de regiões de coloração homogênea (HSRs) quando integradas aos cromossomos, ou 
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de cromossomos diminutos (DMs), quando extracromossômicas. O reconhecimento da 
amplificação do DNA é realizado por meio de várias técnicas citogenéticas, como a hibridização 
genômica comparativa (CGH) e a hibridização in situ por fluorescência (FISH) que permitem 
visualizar as aberrações cromossômicas usando corantes fluorescentes. 
c) Rearranjos cromossômicos: As alterações cromossômicas fornecem importantes 
indícios das alterações genéticas ocorridas no câncer. As alterações cromossômicas em tumores 
sólidos humanos, como os carcinomas, são heterogêneas e complexas, ocorrendo como 
resultado da instabilidade cromossômica (CIN, de chromosomal instability) frequente observada 
nesses tumores (ver adiante). Em contrapartida, as alterações cromossômicas de tumores 
mieloides e linfoides costumam ser translocações simples, ou seja, transferências recíprocas dos 
braços cromossômicos de um cromossomopara outro. Por isso, foram feitas muitas análises 
cromossômicas detalhadas e informativas em cânceres hematopoiéticos. Os pontos de quebra 
das anormalidades cromossômicas recorrentes costumam ocorrer nos loci de oncogenes 
celulares. Além dos fatores de transcrição e das moléculas transdutoras de sinais, a translocação 
poderá levar à superexpressão de proteínas reguladoras do ciclo celular, como as ciclinas e as 
proteínas que regulam a morte celular. 
 
2. Genes supressores tumorais 
A função normal dos genes supressores tumorais geralmente é de restringir o crescimento 
celular, função está perdida nos cânceres. Em virtude da natureza diploide das células de 
mamíferos, ambos os alelos devem ser inativados para que uma célula perca completamente a 
função de um gene supressor tumoral, levando a um mecanismo recessivo em nível celular. Esse 
entendimento é definido pela hipótese dos dois eventos, a qual, em sua versão moderna, 
declara que ambas as cópias de um gene supressor tumoral devem ser inativadas no câncer. 
Produzem proteínas responsáveis pelo controle do ciclo celular, podendo interrompê-lo. 
Portanto, a proliferação tumoral pode ocorrer a partir da desregulação desses genes. Os 
principais genes supressores são o APC e o P53. 
O gene P53, localizado no braço curto do cromossomo 17, codifica uma proteína 
nuclear que parecer modular a expressão de genes importantes do reparo do 
DNA, divisão celular e morte celular por apoptose. Assim, a perda ou deleção do 
braço curto do cromossomo 17, é um evento muito frequente, observado em 
tumores colorretais. 
Em geral, as mutações no gene APC correspondem ao início da sequência entre 
adenomacarcinoma, isto é, de benigno para maligno. Por outro lado, as mutações ocorridas no 
P53 coincidem com a transição de adenoma para carcinoma invasivo. A identificação de 
mutação nesse gene é de extrema relevância para o prognóstico de CCR, pois ela revela um pior 
prognóstico e sobrevida mais curta. 
Outro gene que pode ser mutado é o DCC, gene responsável pelas interações célula-célula e 
célula-matriz. Mutações nesse gene, em geral, estão relacionados ao surgimento de adenomas 
avançados. 
Exemplo: A polipose adenomatosa familiar (PAF) é uma síndrome de câncer de cólon 
autossômica dominante causada por mutações na linhagem germinativa do gene supressor 
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tumoral da polipose adenomatosa do cólon (APC), localizado no cromossomo 5. Pacientes com 
essa síndrome desenvolvem centenas a milhares de adenomas no cólon. Cada um desses 
adenomas perdeu o alelo normal remanescente de APC, porém ainda não acumulou as 
mutações adicionais necessárias para gerar células totalmente malignas A perda do segundo 
alelo funcional de APC em tumores de famílias com PAF em geral ocorre pela perda de 
heterozigose. No entanto, entre os milhares de adenomas benignos, vários irão adquirir 
anormalidades posteriores e uma subpopulação eventualmente se transformará em cânceres 
totalmente malignos. APC é, portanto, considerado um gatekeeper para a tumorigênese do 
cólon: na ausência de mutação desse gatekeeper (ou um gene atuando na mesma via), um tumor 
colorretal simplesmente não pode se formar. A função da proteína APC ainda não é totalmente 
conhecida, porém ela provavelmente envia sinais de diferenciação e de apoptose às células do 
cólon, à medida que migram nas criptas. Defeitos nesse processo podem levar ao acúmulo 
anormal de células que, em condições normais, sofreriam apoptose. 
APC: A maior parte das alterações moleculares descobertas para os tumores hereditários se 
mostrou também importante para a carcinogênese das neoplasias esporádicas. Exemplo clássico 
é o gene APC que codifica a proteína de mesmo nome, fundamental para a integridade da via 
de sinalização Wnt. A presença de mutações germinativas em um dos alelos do gene APC é a 
base genética para a polipomatose adenomatosa familiar. 
Em situações de normalidade homeostática, a ligação de proteínas da família Wnt a seus 
receptores específicos previne que a proteína APC, complexada a outras moléculas, se ligue a 
bcatetina causando a sua degradação. A proteína b-catetina acumulada no interior da célula 
migra para o núcleo e funciona como fator de transcrição de genes importantes para o 
crescimento celular como c-Myc e o gene da Ciclina D. A regulação fina da expressão desses 
genes é, portanto, dependente da integridade da via de sinalização Wnt. Na ausência de ligação 
de Wnt a seu receptor, a molécula de β-catetina é destruída e genes como cMyc têm sua 
transcrição diminuída. Quando a proteína APC está alterada, em função de mutações no gene 
que a codifica, a degradação de b-catetina fica comprometida, independentemente da situação 
funcional do receptor de Wnt, causando uma hiperexpressão dos genes por ela transativados e, 
dessa maneira, direcionando a célula para multiplicação. 
3. Genes de reparo 
Tais genes são responsáveis pela substituição de nucleotídeos que apresentam pareamento 
errôneo durante a replicação celular. Mutações nesses genes estão relacionados a síndrome de 
Lynch; porém, além disso, o desenvolvimento de CCR carece ser seguida por outras mutações, 
como a de APC. 
Exemplo: Diferentemente dos pacientes com PAF, os pacientes com câncer de cólon hereditário 
sem polipose (HNPCC ou síndrome de Lynch) não desenvolvem polipose múltipla, e sim 
apresentam apenas um ou um pequeno número de adenomas que evoluem rapidamente para 
câncer. A maioria dos casos de HNPCC é causada por mutações em um dos quatro genes de 
reparo dos erros de emparelhamento do DNA, que são componentes de um sistema de reparo 
que normalmente corrige erros no DNA recém-replicado. Mutações germinativas em MSH2 e 
MLH1 representam mais de 90% dos casos de HNPCC, enquanto as mutações em MSH6 e PMS2 
são muito menos frequentes 
Genes modificadores 
Nas últimas décadas, tem se observado o aumento da expressão do gene COX-2 em 
aproximadamente 43% dos adenomas e 86% dos carcinomas. O nível de expressão de COX-2 
influencia na regulação da angiogênese e da apoptose. Diante disso, foi observado que o uso 
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crônico de ácido acetilsalicílico reduz a incidência de adenomas e de CCR; o uso de sulindac, 
inibidor específico de COX-2, promove a regressão de pólipos em paciente com polipose 
adenomatosa familiar 
Vias de instabilidade genômica e epigenética 
Três vias de instabilidade genômica e epigenética têm sido associadas com a carcinogênese 
colorretal: a via da instabilidade cromossômica (CIN), da instabilidade de microssatélites 
(MSI) e a via do fenótipo metilador das ilhas CpG. 
a) CIN: O fenótipo CIN é a forma mais comum de instabilidade genética, sendo associada a 
mais de 85% dos casos de câncer colorretal. É caracterizada pela presença de alterações 
cromossômicas numéricas, múltiplas alterações estruturais e o acúmulo de mutações somáticas 
em oncogenes como K-ras e genes supressores de tumor como APC e TP53. Estudos mostram 
que instabilidade cromossômica promove a progressão tumoral através do aumento da 
diversidade clonal e é um marcador de pior prognóstico em CCR. As lesões precursoras da via 
supressora (CIN) são os adenomas. Os tumores são mais frequentemente encontrados no cólon 
distal e são sensíveis ao 5-FU, droga chave no tratamento sistêmico, quando indicado antes ou 
depois do tratamento cirúrgico. 
b) MSI: A MSI ocorre em aproximadamente 15% dos casos de câncer colorretal e tumores 
com essa instabilidade apresentam um cariótipo normal e um melhor prognóstico quando 
comparados com tumores apresentando fenótipo CIN. Esse fenótipo está associado com 
pequenas inserções e deleções em sequências repetitivas do genoma, conhecidas como 
microssatélites. Os mecanismos relacionados ao desenvolvimento deste fenótipo envolvem a 
inativação de genes da família MMR tanto por metilação do DNA como por mutações somáticas.Envolve o acumulo de erros durante a replicação do DNA devido a presença de mutações 
herdadas ou adquiridas em genes responsáveis pelo seu reparo (MMR). Estes erros se acumulam 
predominantemente em fragmentos de DNA com padrão de repetições de 1 a 5 nucleotídeos 
denominados Microssatélites. Os cinco genes que têm particular interesse por sua relação com 
o câncer hereditário não polipóide (HNPCC/Síndrome de Lynch) e suas respectivas frequências 
de mutação são: MLH1 (49%), MSH2 (38%), MSH6 (9%), PSM2 (2%) e PMS1 (0,3%). Os tumores 
colorretais podem ser divididos em MSI alto se dois ou mais genes MMR estiverem mutados, 
MSI baixo se apenas uma mutação for encontrada ou MSS (estáveis). MSI é encontrado na 
Síndrome de Lynch (MSI alto) e em aproximadamente 15% dos CCR esporádicos. 
Pelo menos dois mecanismos resultam num defeito das proteínas de reparo (MMR). Uma 
mutação germinativa de um gene MMR (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) resultando no 
funcionamento inadequado da proteína de reparo como acontece no HNPCC/Síndrome de Lynch 
ou um silenciamento do gene MMR por hipermetilação, usualmente MLH1, mais 
frequentemente observado no câncer esporádico (evento epigenético). 
A lesão precursora da via MSI também é o adenoma e velocidade de transformação para o 
cancer invasivo é mais rápida quando comparada à via CIN e estimada em aproximadamente 5 
anos. Os tumores esporádicos relacionados à Instabilidade de Microssatélites são mais 
frequentemente encontrados em mulheres, localizados no cólon proximal, com padrão 
mucinoso pouco diferenciado e acentuada infiltração linfocítica. Apesar da resistência ao 5-FU, 
os tumores MSI altos têm melhor prognóstico, menor probabilidade de metástases à distância 
e maior sobrevida quando comparados aos tumores MSI estáveis. 
c) CIMP – Fenótipo Metilador das Ilhas CPGs: A chamada via alternativa de carcinogênese 
colorretal ou via serrilhada, responsável por aproximadamente 20 a 30% dos casos de CCR, foi 
descrita há pouco mais de 15 anos e é caracterizada pela hipermetilação das chamadas ilhas CpG 
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(regiões do genoma ricas em CpG ou Citosina – Phosfato – Guanina) nas regiões promotoras de 
genes supressores de tumor (CIMP) com consequente silenciamento dos genes envolvidos e 
mutação do oncogene BRAF. CIMP pode ser expresso em alto, baixo ou ausente. O fenótipo de 
CIMP alto pode ser encontrado em até 25% dos PH, 65% dos ASS e menos de 1% dos adenomas. 
Assim, a via serrilhada é também conhecida como via CIMP. O tempo de progressão das lesões 
serrilhadas para o câncer invasivo é controverso e parece ser de aproximadamente 15 anos, 
podendo se tornar significativamente mais rápido quando a lesão exibe displasia e fenômenos 
de metilação. As lesões serrilhadas possuem uma íntima relação com o câncer de intervalo. Os 
tumores desta via se encontram mais frequentemente no cólon proximal e em geral apresentam 
um prognóstico ruim com exceção dos MSI altos. 
Desenvolvimento do câncer colorretal por Robbins 
Pelo menos duas vias genéticas distintas da via APC/β- catenina e a via de instabilidade de 
microssatélites foram descritas. Em termos mais simples, as mutações que envolvem a via APC/
β- catenina leva ao aumento da sinalização de WNT, enquanto a via que envolve a via de 
instabilidade de microssatélites está associada a defeitos no reparo de erros de pareamento de 
DNA. A progressão neoplásica também está associada a mutações em outros genes supressores 
de tumor, como SMAD2 e SMAD4, que codificam efetores da sinalização de TGF-β. Como a 
sinalização de TGF-β normalmente inibe o ciclo celular, a perda desses genes pode permitir o 
crescimento celular sem restrições. O gene supressor de tumor TP53 encontra-se mutado em 
70% a 80% dos cânceres de cólon, mas não é comumente afetado nos adenomas, sugerindo que 
as mutações em TP53 também ocorrem em estágios tardios da progressão tumoral. A perda de 
função de TP53 e outros genes supressores de tumor é frequentemente causada por deleções 
cromossômicas, com destaque para a instabilidade cromossômica que é uma marca da via APC/
β -catenina. Alternativamente, os genes supressores de tumor podem ser silenciados por 
metilação das ilhas CpG, uma região 5’ de alguns genes que frequentemente incluem o 
promotor e o sítio de início da transcrição. A expressão da telomerase também aumenta à 
medida que as lesões tornam-se mais avançadas. 
→ Via APC/β-catenina. A sequência clássica de adenoma-carcinoma, responsável por até 80% 
dos tumores de cólon esporádicos, geralmente, envolve a mutação do gene supressor de tumor 
APC no início do processo neoplásico. Para os adenomas se desenvolverem, ambas as cópias do 
gene APC devem estar funcionalmente inativadas, por mutação ou por eventos epigenéticos. O 
APC é um regulador negativo importante de β-catenina, um componente da via de sinalização 
WNT. A proteína APC normalmente se liga e promove a degradação da β-catenina. Com a perda 
de função do APC, a β -catenina se acumula e transloca-se para o núcleo, onde ativa a 
transcrição de genes, como os que codificam MYC e ciclina D1, que promovem a proliferação. 
Isso é acompanhado por mutações adicionais, incluindo mutações de ativação em KRAS, que 
também promovem o crescimento e evitam a apoptose. 
 
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→ Via de instabilidade de microssatélites. Em pacientes com deficiência de reparo de erros de 
pareamento de DNA (devido à perda de genes de reparo de erros de pareamento), as mutações 
se acumulam em repetições microssatélites, uma condição chamada instabilidade de 
microssatélites. Essas mutações geralmente são silenciosas porque os microssatélites 
tipicamente estão localizados em regiões não codificantes, mas outras sequências de 
microssatélites estão localizadas nas regiões de codificação ou regiões promotoras de genes 
envolvidos na regulação do crescimento celular, como aquelas de codificação do receptor TGF-
β tipo II e a proteína proapoptótica BAX. Pelo fato de o TGF-β inibir a proliferação de células 
epiteliais colônicas, mutantes do receptor TGF-β tipo II podem contribuir para o crescimento 
celular descontrolado, enquanto a perda de BAX pode aumentar a sobrevida de clones = 
geneticamente anormais. 
d) Principal tipo histológico do câncer colorretal 
O câncer colorretal é uma neoplasia bastante frequente, sendo responsável por alta 
morbimortalidade. O principal tipo histológico encontrado é o adenocarcinoma. Geralmente, 
acomete o segmento distal do reto, e o sigmoide e os sintomas mais comuns resultam de 
alteração do hábito intestinal. Entre 96% e 98% dos cânceres colorretais são do tipo histológico 
adenocarcinoma. Os adenocarcinomas derivam do epitélio colunar de revestimento da mucosa 
colorretal. Eles são igualmente comuns em homens e mulheres e são mais frequentemente 
relatados no cólon sigmoide. Os adenocarcinomas apresentam-se com mais frequência em um 
estágio localizado ou regional (nodal). Cerca de dois terços são de grau moderado. A maioria é 
não mucinosa, apesar de o fenótipo mucinoso constituir até um quinto de todos os cânceres 
colorretais. 
Outros tipos histológicos apesar de mais incomuns, também podem afetar o intestino grosso. 
São eles: 
• Tumor neuroendócrino: Originados de células neuroendócrinas localizadas no intestino 
grosso. Os tumores neuroendócrinos podem produzir hormônios, e quando isso 
acontece o paciente pode apresentar diversos sintomas relacionados a essa produção. 
• Linfomas: Originados nos linfócitos, isto é, nas células de defesa que se localizam no 
intestino grosso. Apesar de se localizar em um órgão sólido, é uma neoplasia 
hematológica, pois sua célula de origem é do sistema hematopoiético. O médico 
responsável pelo seu tratamento é o hematologista. 
• Tumor estromal gastrointestinal: Originam-se das Células de Cajal, que são as 
responsáveis pela regulação da peristalse do trato digestivo. Na maioria dos casos, 
possuem característicasmoleculares que são usadas como alvo terapêutico. 
• Melanoma: São originados nos melanócitos localizados na mucosa intestinal. São 
tumores raros e representam menos de 1 % de todos os cânceres do intestino grosso. 
Os melanomas de mucosa possuem características clínicas e prognósticas diferentes dos 
melanomas originários da epiderme. 
• Leiomiossarcomas: Originados nas células de músculo liso que compõem o intestino 
grosso. 
2- Explicar as manifestações clínicas mais frequentes de acordo com a localização do tumor e 
os principais locais de metástase à distância do câncer colorretal. 
Os sintomas variam de acordo com a localização anatômica do tumor. Como as fezes ainda estão 
relativamente líquidas ao passarem pela valva ileocecal e entrarem no cólon direito, os tumores 
do ceco e do cólon ascendente podem crescer bastante antes de causarem sintomas obstrutivos 
ou outras alterações nos hábitos intestinais. As lesões do cólon direito costumam ulcerar, 
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causando perda sanguínea crônica e insidiosa, mas que não altera o aspecto das fezes. Portanto, 
os pacientes com tumores do cólon direito apresentam, muitas vezes, sintomas como fadiga, 
palpitação ou até angina de peito, além de anemia hipocrômica e microcítica, indicando 
deficiência de ferro. 
Como as fezes são formadas ao passarem pelos cólons transverso e descendente, os tumores 
que surgem nessa região tendem a obstruir sua passagem, provocando cólicas abdominais, 
obstruções eventuais e até perfuração. As radiografias do abdome muitas vezes revelam lesões 
constritivas anulares (em “maçã mordida” ou em “anel de guardanapo”). 
As neoplasias que surgem no retossigmoide estão muitas vezes associadas a hematoquezia, 
tenesmo e diminuição do calibre das fezes. Anemia é um achado incomum. Tais sintomas podem 
levar o paciente ou o médico a suspeitar de hemorroidas, mas o surgimento de sangramento 
retal ou de alteração dos hábitos intestinais exige investigação imediata com toque retal e 
proctossigmoidoscopia. 
Principais locais de metástase à distância do câncer colorretal 
Nos cânceres de cólon esquerdo e direito, o primeiro local de disseminação é o fígado, devido à 
drenagem do sistema porta, seguido de pulmão, osso e cérebro. Já o CR dissemina-se com mais 
frequência para o pulmão devido à drenagem pela veia cava inferior. 
3- Discutir as principais síndromes hereditárias relacionadas ao câncer colorretal (síndrome de 
polipose adenomatosa familiar e síndrome de Lynch ou síndrome hereditária de câncer 
colorretal não poliposo). 
a) Síndrome de Polipose ou Polipose adenomatosa familiar 
• Histologia do pólipo: Adenoma 
• Distribuição do pólipo: Intestino grosso, duodeno 
• Idade de início: 16 anos (variação de 8-34 anos) 
• Risco de câncer de cólon: 100% 
• Lesão genética: 5q (gene APC) 
• Manifestações clínicas: Sangramento retal; dor abdominal; obstrução intestinal. 
A PAF é uma condição autossômica dominante caracterizada pelo desenvolvimento de centenas 
a milhares de pólipos adenomatosos e de câncer colorretal em idades mais precoces, por volta 
dos 40 anos. 
A maior parte das alterações moleculares descobertas para os tumores 
hereditários se mostrou também importante para a carcinogênese das 
neoplasias esporádicas. Exemplo clássico é o gene APC que codifica a proteína 
de mesmo nome, fundamental para a integridade da via de sinalização Wnt. A 
presença de mutações germinativas em um dos alelos do gene APC é a base 
genética para a polipomatose adenomatosa familiar (do inglês: FAP), síndrome 
responsável por uma forma rara de câncer de cólon hereditário 
A sua fisiopatologia descreve que a herança da PAF é autossômica dominante com penetrância 
incompleta. A doença foi mapeada no gene do cólon com polipose adenomatosa (APC) 
localizado no braço longo do cromossomo 5 (5q21). O APC é um gene supressor de tumor, que 
é um regulador crítico do crescimento das células epiteliais intestinais. As mutações hereditárias 
geralmente resultam em um produto genético truncado. Os pacientes portadores da síndrome 
familiar herdam uma cópia mutante do APC; quando ocorre uma mutação com perda de função 
no outro alelo do APC, o crescimento das células epiteliais da mucosa não é mais controlado 
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normalmente e formam-se os pólipos. Os fenótipos variáveis podem ser parcialmente atribuídos 
às diferenças na localização da mutação APC, com PAF atenuada sendo vista nas mutações 
localizadas nas extremidades 5′ e 3′ do gene. 
Em relação as suas manifestações clínicas, os adenomas começam a aparecer precocemente 
ainda na segunda década de vida, e os sintomas gastrointestinais começam a surgir na terceira 
ou quarta década de vida. Os pólipos são distribuídos de maneira relativamente igual em todo 
o cólon, embora se tenha observado uma ligeira predominância no cólon distal. 
Os pólipos gástricos ocorrem em 30% a 100% dos pacientes e os adenomas duodenais são 
encontrados em 45% a 90% dos pacientes. O carcinoma periampular do duodeno se desenvolve 
em aproximadamente 10% dos casos. Pequenas lesões intestinais distais ao duodeno raramente 
evoluem para neoplasia maligna. Na PAF atenuada, menos de 100 adenomas colônicos 
desenvolvem-se, há uma predominância do cólon direito, e o câncer desenvolve-se 
aproximadamente 10 anos mais tarde. O teste genético pode identificar a mutação em até 85% 
dos indivíduos afetados e é útil para a triagem familiar. 
Em relação ao tratamento, a principal opção é uma colectomia total com uma ileostomia 
convencional ou uma anastomose ileorretal com confecção de bolsa ileal 
b) Síndrome de Lynch ou Síndrome hereditária de câncer colorretal não poliposo 
• Histologia do pólipo: Adenoma 
• Distribuição do pólipo: Intestino grosso 
• Idade de início: 40 anos (variação de 18-65 anos) 
• Risco de câncer de cólon: 30% 
• Lesão genética: genes de reparo da incompatibilidade 
• Manifestações clínicas: Sangramento retal; dor abdominal; obstrução intestinal. 
É a síndrome de câncer colorretal hereditário não polipoide mais comum e corresponde a 
aproximadamente 2% de todos os casos de câncer colorretal. É herdado como um traço 
autossômico dominante e é altamente penetrante. Clinicamente, o HNPCC foi definido peal 
presença de: (1) três ou mais parentes com câncer associado ao HNPCC comprovado 
histologicamente (câncer colorretal ou câncer de endométrio, do intestino delgado, do ureter 
ou da pelve renal), um destes sendo um parente de primeiro grau dos outros dois, na ausência 
de polipose adenomatosa familiar; (2) câncer colorretal acometendo ao menos duas gerações; 
e (3) um ou mais membros da família com câncer diagnosticado antes de 50 anos de idade. 
Em relação a sua fisiopatologia, o câncer colorretal hereditário não polipoide é causado pela 
perda de função na linhagem germinativa através das mutações em um grupo de genes 
envolvidos no reparo dos pares de base de DNA incompatíveis que pode ocorrer durante a 
replicação do DNA (também conhecida como sistema de reparo de mutação mal emparelhado). 
Em relação ao diagnostico, a média de idade para o diagnóstico do HNPCC é em torno dos 40 
anos. A neoplasia colônica tem uma predominância do lado direito (proximal à flexura hepática). 
Os pacientes portadores de HNPCC também têm alto risco para outras neoplasias, 
especialmente carcinoma endometrial, bem como cânceres de ovário, estômago, intestino 
delgado, trato hepatobiliar, ureter e pâncreas. A triagem para HNPCC podem começar com o 
teste do tumor para instabilidade de microssatélite, a realização de coloração 
imunohistoquímica para produtos dos genes de reparo (incluindo hMSH2, hMSH3, hMSH6, 
hMLH1, hPMS1 hPMS2) e/ou o teste de mutação do gene BRAF. Uma triagem positiva não indica 
definitivamente o HNPCC porque até 15% dos tumores esporádicos podem ter estas 
características; isso deve ser seguido do teste germinativo.Daniel V. Rodrigues-M33 
 
Em relação ao tratamento, as pessoas potencialmente afetadas com HNPCC devem ser 
submetidas a uma colonoscopia a cada 2 anos com início aos 21 anos e anualmente começando 
aos 40 anos de idade. Os pacientes com câncer colorretal ou adenomas grandes devem ser 
submetidos a colectomia subtotal. As mulheres das famílias com HNPCC devem ser submetidas 
a um exame pélvico a cada 1 a 3 anos a partir dos 18 anos; exames pélvicos anuais, 
ultrassonografia transvaginal e biópsia de endométrio são recomendados a partir de 25 anos de 
idade. Uma histerectomia abdominal total profilática com salpingo-ooforectomia bilateral 
também pode ser considerada no mesmo momento da colectomia 
4- Explicar o rastreamento e o diagnóstico do câncer colorretal. 
O rastreamento do câncer engloba um conjunto de métodos aplicados para o diagnóstico 
precoce do câncer ou lesões pré-malignas em uma população que não apresenta sinais ou 
sintomas de câncer. A avaliação do benefício e da eficácia de um teste de rastreamento é 
complexa porque inúmeros vieses podem ocorrer, como o de seleção de voluntários, 
antecipação diagnóstica e over-diagnosis (detecção de um câncer que nunca seria clinicamente 
evidente). 
A razão para os programas de rastreamento para o câncer colorretal baseia-se no fato de que a 
remoção de pólipos adenomatosos irá prevenir o câncer colorretal e de que a detecção precoce 
de neoplasias superficiais e localizadas, em pacientes assintomáticos, irá aumentar a taxa de 
cura cirúrgica. Esses programas de rastreamento são particularmente importantes para 
indivíduos com uma história familiar de doença em parentes de primeiro grau. O risco relativo 
para o desenvolvimento de câncer colorretal aumenta para 1,75 nesses indivíduos e pode ser 
ainda maior se seu parente tiver sido afetado pela doença antes dos 60 anos. 
ESTRATÉGIAS DE RASTREAMENTO PARA O CÂNCER COLORRETAL 
• Exame por toque retal 
• Exame das fezes: Sangue oculto; DNA fecal 
• Exames de imagem: Enema baritado com contraste; Virtual (i.e., colonografia por 
tomografia computadorizada) 
• Endoscopia: Sigmoidoscopia flexível; Colonoscopia 
O toque retal deve ser parte do exame físico de rotina de qualquer adulto com mais de 40 anos. 
Ele serve para o rastreamento do câncer de próstata em homens e é parte do exame pélvico em 
mulheres, constituindo uma manobra de baixo custo para a detecção de massas retais. 
Entretanto, em função da migração proximal dos tumores colorretais, seu valor no rastreamento 
global do câncer colorretal se tornou limitado. O desenvolvimento da pesquisa de sangue oculto 
nas fezes facilitou muito a detecção de sangue nas fezes. Infelizmente, mesmo quando realizada 
de modo ideal, ela apresenta limitações importantes como uma técnica de triagem, pois cerca 
de 50% dos pacientes com câncer colorretal documentado apresentam um teste negativo em 
função do padrão intermitente de sangramento desses tumores. 
Os pacientes com pesquisa de sangue oculto nas fezes positiva devem ser submetidos 
rotineiramente a uma avaliação médica, incluindo sigmoidoscopia e/ou colonoscopia. 
Com o reconhecimento de que o processo carcinogênico que leva à progressão da mucosa 
intestinal normal à formação de um pólipo adenomatoso e, em seguida, ao câncer é o resultado 
de uma série de alterações moleculares, os pesquisadores examinaram o DNA fecal para a 
evidência de mutações associadas a essas alterações moleculares como evidência da presença 
oculta de lesões pré-cancerosas ou verdadeiramente malignas. 
Daniel V. Rodrigues-M33 
 
A utilização de exames de imagem para rastreamento do câncer colorretal também foi avaliada. 
Enemas de bário com duplo contraste foram utilizados para identificar a fonte do sangramento 
oculto antes do surgimento da endoscopia com fibra óptica. O desconforto e a inconveniência 
do procedimento para os pacientes limitaram sua adoção mais abrangente. A introdução do 
exame de tomografia computadorizada (TC) levou ao desenvolvimento da colonografia virtual 
(i.e., TC) como alternativa ao uso crescente das técnicas de triagem endoscópicas. 
Estratégias para rastreamento de pacientes assintomáticos: a pesquisa de sangue oculto nas 
fezes anualmente e a sigmoidoscopia flexível a cada cinco anos, ou a colonoscopia a cada 10 
anos, começando aos 50 anos em pacientes assintomáticos, sem história pessoal ou familiar de 
pólipos ou câncer colorretal. 
No momento, a colonoscopia a cada 10 anos tem sido realizada em alternativa à pesquisa anual 
de sangue oculto nas fezes e sigmoidoscopia periódica (a cada cinco anos). A colonoscopia 
mostrou-se superior ao enema baritado com duplo contraste, sendo também mais sensível na 
detecção de adenomas (vilosos ou displásicos) ou neoplasias do que a estratégia com pesquisa 
de sangue oculto e sigmoidoscopia flexível. 
Diagnostico 
A prova de sangue oculto nas fezes permite a detecção precoce do câncer, mesmo antes de 
aparecer os sinais clínicos, permitindo a triagem em pacientes assintomáticos. Em geral, a 
realização desse exame é feita com a coleta em papel impregnado com guáico. Entretanto, esse 
teste pode fornecer resultados falso-positivos e falso-negativos. Por isso, é importante que ele 
seja associado ao toque retal e a retossigmoidoscopia. 
• O exame proctológico consiste na inspeção, palpação, toque digital, anuscopia e a realização 
da retossigmoidoscopia. O toque digital permite a identificação da lesão, determinação da 
sua distância da borda anal, superfície retal mais acometida e o grau de penetração do 
tumor na parede intestinal. Além disso, avalia o tônus de repouso do canal anal e a resposta 
à solicitação de contração esfinctérica. 
• A retossigmoidoscopia flexível é mais confortável para o paciente e examinador, e permite 
analisar o aspecto endoscópico da lesão. Ele permite o estudo da mucosa do reto e do 
sigmoide, como coloração, presença de edemas e lesões, coleta de secreções para exames 
e biópsia de lesões suspeitas. 
• O exame colonoscópico é reservado para pacientes com resultado positivo para sangue 
oculto nas fezes e quando a origem do sangramento não é detectada, e também para 
paciente de alto risco. A colonoscopia permite a avaliação de todo o cólon em mais de 90% 
dos pacientes, além de permitir tanto o diagnóstico como o tratamento por polipctomia em 
uma única sessão. A colonoscopia complementa achados radiológicos duvidosos e permite 
a realização de biopsias de áreas não alcançadas pelo retossigmoidoscopia. 
• A biópsia é de extrema importância ao definir as características histológicas da lesão com o 
grau de diferenciação celular ou o conteúdo celular do DNA, e a viabiliza a aplicação de 
tratamento neoadjuvante não cirúrgico (quimioirradiação) ainda no período pré-operatório. 
• A ultrassonografia endorretal é importante para a definição detalhada das camadas da 
parede retal e tecidos circunjacentes, estadiamento do grau de infiltração do tumor e 
avaliação da intensidade de localização do acometimento linfonodal. 
• A tomografia computadorizada avalia a extensão local do câncer, invasão retal, grau de 
acometimento linfonodal e infiltração de órgãos vizinhos, como vagina, próstata, vesículas 
seminais, bexiga e sacro. Além disso, consegue avalizar o estadiamento à distância, como o 
fígado. 
Daniel V. Rodrigues-M33 
 
• A videolaparoscopia é raramente utilizada, porém útil para confirmação de suspeita de 
metástases hepáticas e peritoneais identificadas pela TC. 
5- Compreender o sistema de estadiamento TNM. 
O estadiamento descreve aspectos do câncer, como localização, se disseminou, e se está 
afetando as funções de outros órgãos do corpo. Conhecer o estágio do tumor ajuda na 
definição do tipo de tratamento e a prever o prognóstico da paciente. 
O estadiamento é uma avaliação clínica capaz de fornecer uma noção da extensão da neoplasia 
para cada caso, auxiliandoem condutas e definindo prognósticos. Segundo a UICC (União 
Internacional Contra o Câncer) os objetivos do estadiamento são: 
• Ajudar o médico no planejamento do tratamento do câncer; 
• Dar alguma indicação do prognóstico; 
• Ajudar na avaliação dos resultados de tratamento; 
• Facilitar a troca de informações entre os centros de tratamento; 
• Contribuir para a pesquisa contínua sobre o câncer humano. 
Quando um câncer é detectado, os exames de estadiamento ajudam o médico a planejar o 
tratamento adequado e a determinar o prognóstico da doença. Por meio dos exames que são 
realizados, para determinar a localização do tumor, o seu tamanho, sua disseminação para 
estruturas próximas e para outras partes do corpo. O estadiamento é fundamental para se 
determinar a possibilidade de cura. O estadiamento pode utilizar exames como: cintilografias, 
estudos contrastados, tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) para 
determinar se houve disseminação do câncer. Para avaliação histopatológica, a core biopsy é o 
procedimento mais utilizado. 
O estágio geralmente leva em conta o tamanho do tumor, o quão profundo ele está penetrado, 
se já invadiu órgãos adjacentes, e quantos linfonodos entraram em metástase e se ele está 
espalhado em órgãos distantes. Portanto, o estadiamento do câncer é importante porque o 
estágio no diagnóstico é um importante indicativo de sobrevivência, sendo os tratamentos 
geralmente mudados de acordo com o estágio. Para isso, temos três parâmetros a serem 
avaliados: 
• T – Tamanho do tumor (T0 – T4) 
• N – Nível de comprometimento dos linfonodos (N0 – N3) 
• M – Metástases (M0 – M1) 
Momento do estadiamento: 
a) O estadiamento clinico é aquele obtido pela análise dos sintomas, exame físico, exames 
complementares (radiografia, cintilografia, tomografia computadorizada) e biópsias, antes do 
início do tratamento. Utiliza-se o prefixo "e" nos descritores (p. ex., cT2cNO) e é empregado 
principalmente para comparar populações e definir o melhor tratamento inicial. 
b) No estadiamento patológico, são incorporados os resultados da ressecção cirúrgica do 
tumor primário e utiliza-se o descritor "p" (p. ex., pTJpN1). A grande utilidade é estimar de forma 
mais precisa o prognóstico e definir o tratamento que segue a cirurgia (adjuvante). O 
estadiamento patológico inclui o exame histológico de todos os tecidos removidos durante o 
procedimento cirúrgico. Os procedimentos cirúrgicos realizados podem incluir biópsia simples 
de linfonodos ou outros procedimentos mais extensos, como toracotomia, mediastinoscopia ou 
laparotomia. 
Daniel V. Rodrigues-M33 
 
c) O estadiamento pós-neoadjuvância utiliza os mesmos descritores com o prefixo "y" (p. 
ex., paciente com câncer de mama submetido à quimioterapia neoadjuvante e em seguida a 
ressecção do tumor primário – ypTlypN0). Serve como parâmetro para a análise da resposta ao 
tratamento neoadjuvante. 
Agrupamento dos estágios 
Os agrupamentos são definidos por algarismos romanos e resumem os descritores T, N e M. 
Como regra geral, na maioria das neoplasias sólidas, o estádio I denota uma doença inicial, 
estádios II e III, uma maior extensão do tumor primário ou do acometimento linfonodal e, 
finalmente, estádio IV, pacientes com doença metastática (MI). 
6- Discutir noções da terapêutica e do prognóstico do câncer colorretal. 
Tratamento 
O tratamento do câncer colorretal depende do tamanho, localização, extensão do tumor e saúde 
geral do paciente. 
→ A cirurgia pode ser indicada para cura ou como medida paliativa. A cirurgia consiste na 
retirada do tumor juntamente com a parte do cólon ou reto e os linfonodos adjacentes. A 
maioria dos casos consegue-se interligar novamente as porções sadias do cólon ou reto. Outro 
procedimento cirúrgico importante é a colostomia, um procedimento de exteriorização na 
parede abdominal, criando um novo trajeto para saída do material fecal. Após a realização, o 
paciente utiliza uma bolsa especial para coleta do material fecal, a qual pode ser temporária, 
apenas para permitir a cicatrização da anastomose após a cirurgia, ou permanente, o que ocorre 
em 10 a 20% dos casos. A cirurgia é tida como medida paliativa quando tem por finalidade aliviar 
e reduzir os sintomas em pacientes que não tenham condições de cura por ressecção 
(metástases irressecáveis à distância ou localmente disseminadas e invasão de estruturas vitais). 
→ A quimioterapia é um tratamento adjuvante com pequeno efeito na sobrevida, mas reduz as 
chances de recidiva do tumor. O tratamento é a base a de 5-fluororacil e ácido folínico durante 
6 meses, sendo administrado por cinco dias consecutivos com intervalo de 21 dias, totalizando 
seis ciclos de tratamento. Os efeitos adversos consistem em alterações gastrointestinais e 
hematológicas. 
→ A radioterapia envolve o uso de raios-x de alta energia para destruir as células cancerosas. 
Tanto a radioterapia como a quimioterapia podem ser utilizadas antes da cirurgia para redução 
da massa tumoral ou após a cirurgia, para destruir células cancerosas que tenham permanecido 
na área tratada. 
→ Prevenção dietética: Os estudos epidemiológicos relataram correlações entre o câncer 
colorretal e a obesidade, hábito tabagístico, sedentarismo, uso excessivo de álcool e as dietas 
ricas em gordura e pobres em frutas, vegetais e fibras. Essas observações sugerem que as 
modificações no estilo de vida podem diminuir o risco de câncer colorretal. Infelizmente, três 
testes aleatórios intervencionistas de pequenas alterações na dieta (10% a menos de gordura, 
25% a 75% a mais de fibras, 50% a mais de frutas e vegetais) não encontraram reduções 
significativas nos adenomas ou câncer colorretal em 3 a 8 anos de acompanhamento. 
Prognóstico 
O prognóstico para os pacientes com câncer colorretal depende, principalmente, do estágio à 
apresentação inicial. A sobrevida em 5 anos para pacientes com adenocarcinomas proximais (no 
cólon) varia de tão baixa quanto 6% a 8% para aqueles com doença metastática sincrônica a 
aproximadamente 95% para aqueles com tumores ressecados de estágio I. As taxas 
Daniel V. Rodrigues-M33 
 
correspondentes para os cânceres retais são ligeiramente semelhantes às taxas inferiores no 
geral, que variam de 4% a 72%. Além do estadiamento TNM, os fatores adicionais que definem 
pior prognóstico em pacientes submetidos à ressecção potencialmente curativa incluem o 
subtipo histológico em anel de sinete, a invasão linfovascular e perineural, a ausência de 
resposta linfoide do hospedeiro, a presença de obstrução clínica pré-operatória, os altos níveis 
séricos pré-operatórios do marcador tumoral CEA, as margens positivas, o alto grau tumoral e a 
doença com estabilidade de microssatélite. Diferentemente de muitos tumores sólidos que se 
originam fora do trato GI, os cânceres colorretais não têm prognósticos diferentes 
fundamentados no tamanho da lesão primária. Os fatores genéticos também são importantes, 
mesmo no contexto metastático. Os pacientes com tumores que abrigam mutações de BRAF 
parecem ter um prognóstico mais reservado. As mutações de KRAS eram consideradas um fator 
prognóstico, mas agora parecem apenas predizer a falta de benefícios de certos tipos de terapia. 
Referência: 
Cecil medicina / editado por Lee Goldman, Andrew I. Schafer ; - 24. ed. - Rio de Janeiro: 
Elsevier, 2014. 
Hoff, Paulo Marcelo Gehm (ed). Tratado de oncologia. SÃO PAULO: ATHENEU, 2013. 
Robbins patologia básica/Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster; - 10. ed. - Rio de 
Janeiro: Elsevier, 2018.