Epidemiologia do câncer e sua biologia básica hallmarks of cancer

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Alice Santos de Lima 5º período 2022/2 Esse resumo não está isento de erros 
 
Epidemiologia do câncer e sua 
biologia básica 
 
EPIDEMIOLOGIA 
O câncer é uma das principais causas de morte do 
mundo 
O câncer de pulmão é um dos mais letais 
Em mulheres, o câncer de mama é o mais comum/ mais 
incidente e é a primeira causa de morte por câncer 
O CA de próstata, apesar de ser o mais incidente entre 
o sexo masculino, não é o mais letal (CA de pulmão) 
Está havendo uma tendência de contração e 
mortalidade por câncer nos EUA → Brasil não segue 
essa tendência 
O câncer continua sendo uma ameaça constante no 
Brasil 
- Existe grande variação na magnitude e nos 
tipos de câncer entre as diferentes regiões do 
Brasil 
- 68% dos casos estão nas regiões Sul e Sudeste 
- O aumento dos cânceres no Brasil está 
relacionado, provavelmente, ao fato de que a 
população não está aderindo aos cuidados que 
previnem os fatores de risco modificáveis 
- Neoplasias malignas eram a 2ª causa de morte 
no Brasil em 2007 
- O crescimento de mortes por câncer no Brasil 
aumenta em cerca de 5% ao ano 
Em 2029/ 2030, provavelmente, câncer vai ser a 
principal causa de morte no país, por uma série de 
motivos 
- As doenças cardiovasculares são combatidas 
com mais qualidade há muito mais tempo 
- Aumento da expectativa de vida acaba 
aumentando o tempo de exposição dos 
indivíduos ao risco de desenvolvimento do 
câncer 
A maior parte das cidades onde o câncer já é a principal 
causa de morte está localizada nas regiões mais 
desenvolvidas, justamente onde a expectativa de vida e 
o índice de desenvolvimento humano (IDH) são maiores 
As possíveis causas para o cenário de mudança na 
prevalência do CA são: 
- Aumento da expectativa de vida e consequente 
mudança genética decorrente do 
envelhecimento da população 
- Melhor acesso a medicamentos e terapias de 
controle para doenças infecciosas, evitando a 
morte por essas causas 
- Tabagismo → pode estar relacionado ao 
aumento dos casos de câncer de pulmão, 
esôfago, cabeça e pescoço 
- Grande parte dos residentes são de raça/ cor 
branca, população que apresenta 
vulnerabilidade à radiação UV 
- Melhor identificação e registro de óbitos por 
câncer, devido ao maior acesso da população a 
exames de diagnóstico do câncer 
O câncer mais comum que existe é o câncer de pele não 
melanoma (melanoma é raro) 
Existe perda total da produtividade relacionada ao 
câncer, cominadas por idade e sexo, no Brasil 
Conclusões 
O câncer é uma das principais causas de morte no 
mundo e sua incidência está aumentando globalmente 
Enquanto a mortalidade por câncer está caindo em 
alguns países (EUA), no Brasil ela está aumentando 
Entre os homens, houve aumento dos canceres de 
pulmão, próstata e colorretal; já entre as mulheres, 
houve aumento dos canceres de mama, pulmão e 
colorretal 
Estima-se que o câncer pode se tornar a primeira causa 
de morte no Brasil em 2030 
Acredita-se que grande parte do aumento de mortes 
por câncer está relacionado ao aumento da expectativa 
de vida e a melhorias no controle de doenças 
infecciosas/ doenças crônicas não transmissíveis 
Ainda existem grandes perdas de produtividade 
decorrentes de tumores relacionados ao tabagismo e 
infecções, os quais são passíveis de prevenção, detecção 
precoce ou tratamento 
O monitoramento confiável de casos e mortes por 
câncer é essencial para o sucesso dos planos 
governamentais de manejo do câncer 
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Vivemos um período de transição epidemiológica e 
taxonômica 
Industrialização e a migração para as cidades culminou 
em um aumento da exposição do homem a uma 
crescente lista de agentes com potencial mutagênico e 
carcinogênico 
Aliados, esses fatores explicam a crescente incidência 
de câncer no Brasil e no mundo 
Medicina molecular: é uma medicina antecipativa, em 
que grupos de pesquisa em câncer tem atuado na área 
de pesquisa de biomarcadores moleculares para 
diagnóstico, prognóstico, terapia e predição de 
resposta à terapia 
Medicina translacional 
Houve um salto da análise dos processos 
fisiopatológicos do morfológico (tecidual e celular) para 
o nível molecular 
Salto da taxonomia: cânceres do mesmo tipo celular, 
exatamente do mesmo órgão, podem ter 
comportamentos biológicos distintos e até mesmo 
respostas terapêuticas diferentes em pacientes 
diferentes 
Salto da medicina personalizada por conta da 
variabilidade genética → pacientes distintos irão 
receber tratamentos distintos 
CÂNCER 
Várias doenças genéticas nas quais as células 
multiplicam-se de forma anormal, descontrolada e 
conseguem invadir outros tecidos por crescimento local 
ou por disseminação metastática loco-regional e à 
distância 
É um termo genético que agrupa um conjunto de mais 
de 200 doenças 
Existem características comuns aos cânceres 
Características diferentes no que se refere a: 
- Origem genética e histopatológica 
- Progressão, agressividade, prognóstico 
- Tipos de abordagem no tratamento 
- Resposta ao tratamento 
DNA 
Apenas 3% do DNA é codificante e desses 3%, apenas 2 
a 3% dos genes são expressos em cada célula 
Fatores externos ao DNA (ou epigenéticos), como dieta 
e exposições ambientais, podem influenciar a expressão 
dos genes (genótipo), alterando o fenótipo 
Assim, o determinismo genético pode ser modulado por 
influência do estilo de vida de cada um 
Mutações somáticas: não são herdadas, são adquiridas 
ao longo da vida e apenas uma parte das células terão 
Mutações germinativas: são mutações herdadas em que 
todas as células do corpo terão 
O que está registrado no DNA é traduzido por meio da 
relação entre RNAm e RNAt, havendo síntese de proteína 
Proteína que dizer todo e qualquer tipo de função, seja 
estrutural ou operacional 
O problema do câncer é quando se tem trocas das bases, 
não havendo bases correspondentes para que haja a 
ligação da tríade de aminoácido carreado pelo RNAt. 
Caso isso ocorra, a proteína será formanda sem um ou 
outro aminoácido podendo ou não ter uma implicação 
genômica → podem existir variantes com significado 
patológico e outras sem significado patológico 
Se há problemas no conjunto dos aminoácidos da 
proteína, pode ter um problema estrutural 
tridimensional e, dessa forma, há alteração da proteína 
→ é o que se chama de variante, a qual terá implicação 
na formação de uma proteína anômala 
O que é câncer 
Capacidades intrínsecas à célula tumoral: 
- Capacidade de autorrenovação ilimitada 
- Proliferação autônoma 
- Resistência a fatores antiproliferativos 
- Evasão à morte celular 
- Evasão de mecanismos de defesa imune 
- Alterações metabólicas adaptativas 
- Instabilidade genômica 
Capacidades extrínsecas à célula tumoral: 
- Capacidade de indução persistente de 
angiogênese 
- Modificação do microambiente tecidual 
- Evasão da resposta imune montada 
especificamente contra os tumores 
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- Modulação da resposta inflamatória e de 
reparo tecidual 
- Cooptação de células do microambiente nos 
processos de invasão e metástase 
The hallmarks of cancer (as marcas do cancer) 
O câncer é uma doença genética essencialmente, e há 
um acúmulo molecular de variações genômicas das 
células somáticas 
A maioria dos cânceres são esporádicos, ou seja, serão 
adquiridos ao longo da vida, após o acúmulo de várias 
alterações genômicas para que se desenvolva o 
genótipo que configurará a característica de câncer 
O que impulsionou o grande desenvolvimento no 
entendimento atual do tratamento do câncer foi: 
- Mapeamento genômico e redesignação da 
taxonomia do tumor 
- As alterações genéticas somáticas são alvos 
legítimos comprovados para terapia 
- A genotipagem do tumor está ajudando os 
médicos a individualizaros tratamentos 
- As alterações específicas do DNA do tumor 
representam biomarcadores altamente 
sensíveis para detecção e monitoramento de 
doenças 
- Análises de múltiplos genomas de câncer 
identificarão alvos adicionais, cuja exploração 
farmacológica resultará em novas abordagens 
terapêuticas 
GENE 
Unidade fundamental, física e funcional da 
hereditariedade, constituído pelo segmento de uma 
cadeia de ADN responsável por determinar a síntese de 
uma proteína 
Existem 4 classes de genes reguladores: 
- Promotores: proto-oncogenes, oncogenes 
- Inibidores: genes supressores tumorais como 
p53 e RB 
- Genes que regulam a apoptose 
- Genes que reparam o DNA 
Existem cerca de 30 mil genes 
- 1% dos genes codificam proteínas críticas que 
atuam na transdução de sinal (capacidades 
intrínsecas das células tumorais) 
- Produtos gênicos se organizam em vias de 
transdução que interagem em redes de 
sinalização intracelular 
Proto e genes supressores podem codificar muitos 
desses elementos 
CÂNCER HEREDITÁRIO E ESPORÁDICO 
Câncer hereditário 
Uma pequena porcentagem dos tumores (5 a 10%) está 
envolvida com o fator hereditário 
Ocorre a partir de alterações germinativas e que estão 
presentes em todas as células do indivíduo, conferindo 
ao seu portador uma maior predisposição em 
desenvolver diferentes tipos de câncer e/ou 
manifestações clínicas 
A transmissão de uma mutação germinativa ocorre de 
uma geração para outra → transmissão vertical 
É um padrão de herança mendeliana bem definida, em 
geral do tipo autossômica dominante, ou seja, há 50% 
de risco de transmissão para a prole em cada gestação, 
independentemente do sexo 
A detecção do indivíduo com predisposição ao câncer se 
dá, incialmente, com uma anamnese detalhada e com 
um claro histórico familiar do câncer 
Características que são indício de ter origem familiar: 
- Idade precoce ao diagnóstico 
- Multifocalidade ou bilateralidade 
- Vários membros de uma mesma família 
apresentando a mesma neoplasia 
- Neoplasias relacionadas e múltiplas gerações 
acometidas 
Penetrância 
É a probabilidade de um indivíduo com determinado 
genótipo expressar o fenótipo correspondente 
Penetrância incompleta: apenas uma parcela dos 
indivíduos portadores do genótipo manifesta as 
características relacionadas 
Penetrância completa: quando 100% dos indivíduos 
portadores de determinado genótipo manifestam suas 
características 
Câncer esporádico 
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A grande maioria dos cânceres é esporádica, ou seja, 
sem associação com o fator hereditário 
Mutações encontradas nas células tumorais são 
adquiridas ao longo da vida e podem ocorrer em 
qualquer fase da vida 
DNA de células normais é constantemente danificado 
por carcinógenos de origem tanto intrínseca (oxidação 
e metabolismo celular) como extrínseca 
A maior parte deste dano é reparada, porém, uma 
pequena fração pode ser convertida em mutações 
estáveis ou fixas 
As taxas de mutação aumentam na presença de 
exposições a carcinógenos exógenos químicos, 
radioativos, infecciosos 
É observado que a prevalência de mutações somáticas 
varia dentre os diversos tios de câncer 
Nem todas as mutações estão envolvidas em seu 
desenvolvimento e manutenção 
MUTAÇÃO PASSENGER E DRIVERS 
Mutação passenger 
Não confere vantagem proliferativa às células, 
portanto, não contribui para o desenvolvimento do 
câncer 
São mutações para as quais não se observa diferença 
no comportamento celular 
Mutação driver ou condutora 
Está diretamente envolvida no estabelecimento e na 
manutenção do câncer → não do câncer geral, mas 
especificamente de cada paciente 
Vantagem proliferativa às células e é selecionada 
positivamente no microambiente do tecido em que o 
câncer se estabeleceu 
Exemplos: EGFR, KRAS, ROS1 
A maioria dos tipos de mutações somáticas presentes em 
tumores malignos incluem: 
 - Substituição de nucleotídeos 
 - Pequenas inserções e deleções 
 - Rearranjos cromossomiais 
 - Número de cópias alteradas 
ALTERAÇÕES GENÉTICAS 
Alterações de grande escala 
Afetam os cromossomos 
Este tipo de mutação/ variante pode desencadear: 
- Alteração do número de copias → aneuploidia 
e euploidia, por exemplo 
- Alteração na estrutura dos cromossomos → 
duplicações, deleções, inversões e translocações 
cromossômicas 
Alterações de pequena escala 
Afetam um gene, alterando um ou poucos nucleotídeos 
Pequenas inserções ou deleções (INDELs) de 
nucleotídeos 
Este tipo de mutação altera o código de leitura da 
sequência de DNA a partir da posição onde forem 
inseridos ou deletados os nucleotídeos 
Na grande maioria dos casos é patogênica 
Mutações pontuais 
Silenciosa: troca de um nucleotídeo, porém, sem alterar 
o aminoácido codificado → o código genético é 
degenerado, ou seja, cada aminoácido pode ser 
codificado por mais de uma trinca de nucleotídeos 
- Em geral, esse tipo de alteração não está 
associada à doença 
De sentido trocado (missense): troca de um nucleotídeo, 
acarretando a codificação de outro aminoácido 
- Pode ou não ser patogênica 
Sem sentido (nonsense): troca de um nucleotídeo em um 
códon que codifica para um aminoácido de terminação, 
de forma que a síntese proteica é interrompida antes 
do seu término 
- Geralmente é patogênica 
Algumas implicam fenotipicamente e outras não 
ONCOGENES E SUPRESSORES 
Oncogenes 
Atuam de forma dominante no processo de 
tumorigênese e alteração em somente uma de suas 
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cópias (alelo materno ou paterno) pode contribuir para 
o desenvolvimento do fenótipo de malignidade 
Codificam proteínas que atuam como fatores de 
crescimento ou receptores de fatores de crescimento, 
participam na transdução de sinal, atuam como fatores 
de transição, entre outros 
Tirosina-quinase ou outras quinases do citoplasma → 
existem drogas que atacam essas quinases 
- As tirosinas-quinases são estruturas que irão 
conferir a transdução de sinal 
A amplificação gênica de EGFR (ERBB1) resulta em 
aumento de expressão e ativação constitutiva da 
atividade de tirosina quinase 
Translocação entre cromossomos 8 e 14 no linfoma de 
Burkitt → ativação do oncogene c-MYC que passa a 
responder a um forte promotor constitutivo do gene da 
cadeia pesada de imunoglobulina, altamente expressa 
em células B 
Os oncogenes podem ser ativados por uma série de 
alterações genéticas como rearranjos cromossômicos 
(translocações, inversões e deleções), amplificações, 
mutações pontuais e inserção de DNA viral 
Exemplos de oncogenes: 
- Mutações nas proteínas da família Ras (N-, K-, 
H-ras), que permanecem ligadas a GTP, 
resultando em uma sinalização ininterrupta da 
membrana ao núcleo e levando à proliferação 
celular descontrolada e à formação do fenótipo 
neoplásico maligno 
- Translocação entre os cromossomos 9 e 12 
(formação do cromossomo Philadelphia) na 
leucemia mieloide crônica → síntese de uma 
proteína quimérica BRA-ABL, com atividade de 
tirosina quinase aumentada 
As mutações nos oncogenes tipicamente acontecem em 
locais específicos chamados hotspots, afetando o 
mesmo códon de modo geral 
Pode ter qualquer tipo de alteração genômica que irá 
implicar na ativação de proto-oncogene em oncogene 
Genes supressores tumorais 
Codificam proteínas que estão envolvidas no controle 
do ciclo celular, reparo de danos ao DNA e indução da 
apoptose 
Atuam no processo de tumorigênese de forma recessiva, 
ou seja, somente há perda de sua função quando as 
cópias dos alelos de ambos os cromossomos (paterno e 
materno) estão alteradas ou deletadas 
Os genes supressores de tumor são geralmente inativos 
por mutações pontuais, deleção, metilação e inserção 
viral 
Retinoblastoma (Rb) 
O primeiro gene supressor de tumorfoi identificado em 
1971, em um tumor maligno intraocular mais comum na 
infância conhecido como retinoblastoma 
Two hit: nos casos de retinoblastoma hereditário, 
mutação germinativa em um dos alelos do gene Rb é 
herdade e está presente em todas as células do 
indivíduo, mas não é suficiente para o desenvolvimento 
do tumor, sendo necessária a mutação somática do 
outro alelo nas células da retina para o 
desenvolvimento do tumor → primeira mutação no gene 
é herdada e a segunda é adquirida ao longo da vida 
Já nos casos esporádicos, são necessários dois eventos 
somáticos independentes para a inativação de ambos 
os alelos e, por isso, é muito mais raro e ocorre em idade 
mais tardia 
tp53 
É um dos genes supressores de tumor mais importantes 
e mais bem estudados 
A proteína p53 está envolvida no controle do ciclo 
celular, na apoptose e na manutenção da estabilidade 
genética 
Mutações em tp53 são descritas em mais da metade dos 
tipos de canceres conhecidos → não está falando de 
mutações germinativas 
Embora RB e tp53 sejam pertencentes à mesma classe, 
eles atuam de maneiras distintas: 
- RB atua diretamente no controle do ciclo 
celular 
- tp53 atuam principalmente na manutenção da 
integridade do genoma, de modo a pertencerem 
a subclasses diferentes de genes supressores de 
tumor, conhecidas como “controladores” e “de 
manutenção”, respectivamente 
HALLMARKS 
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São características 
Para que uma célula seja chamada de maligna, precisa 
ter várias características em menor ou maior 
associação, a depender do tecido diante do qual se 
encontra e das características genômicas 
- Ativação da capacidade de invasão de tecidos 
adjacentes e metastatização 
- Indução à angiogênese 
- Resistência à morte celular 
- Desregulação energética celular 
- Sinalização proliferativa sustentada → vias de 
transdução de sinais comandadas por uma 
variante condutora (drive mutation) 
- Evasão de fatores de supressão tumoral → 
fatores de crescimento celular e outras 
proteínas com função de segurar o crescimento 
celular e deixar vias suprimidas 
- Célula tumoral adquire característica de evadir 
das reações imunes contra células tumorais que 
expressam neoantígenos de identificação 
tumoral → células tumorais produzem 
antígenos de expressão em sua membrana que 
vão representar um fenômeno de invisibilidade 
para o sistema imune 
- Imortalidade replicativa acionada → um 
determinado grupo de genes, mutados ou não, 
supressores tumorais que deixam de atuar ou 
protoncogenes que passam a atuar, estimulam 
que determinado grupo de célula passe a 
replicar e desenvolver de forma desordenada 
com determinadas características adquiridas, 
além de que determinado grupo de via de 
transdução de sinal passa a dominar o 
metabolismo celular 
A imunoterapia consiste na retirada da capacidade de 
invisibilidade da célula tumoral, a qual passa a ser 
reconhecida novamente pelo sistema imune 
As principais alterações que explicam a maioria das 
alterações genôminas carcinogênicas são: 
- Instabilidade genômica e mutação → DNA 
perde a capacidade de se manter íntegro por 
questões epigenéticas (indica algo em torno do 
DNA) ou genéticas 
- Inflamação crônica → é um dos principais 
desestabilizadores genômicos, mesmo que não 
haja clínica de inflamação, apenas a presença 
dos mediadores já confere risco. A obesidade é 
um importante fator de inflamação crônica 
Para avaliação a instabilidade genética, avalia-se a 
instabilidade de microssatélites 
Quanto mais microssatélites instáveis, maior será a 
chance de criar uma instabilidade genômica 
Existem diversas vias de transição de sinal: 
- Circuitos de viabilidade celular → fatores de 
sobrevivência 
- Circuitos de proliferação 
- Circuitos de motilidade 
- Diferenciação celular e citostases 
Os tumores são extremamente heterogêneos → existe 
grande variabilidade genética entre os pacientes com o 
mesmo tipo de câncer 
- Os tumores terão assinaturas genômicas que 
serão discretamente ou muito distintas entre 
pessoas com o mesmo tipo de tumor 
Cada uma das vias de transdução é um ponto para 
atuação de terapias alvo dirigidas 
As mutações vão sendo adquiridas ao longo da vida 
- Cânceres hereditários: 2 alelos mutáveis, sendo 
1 adquirido hereditariamente 
- Cânceres esporádicos: surgem após acúmulo de 
mutações 
A cada multiplicação celular, existem 100.000 erros 
genéticos corrigidos 
O câncer não surge após poucos meses, a não ser em 
situações específicas como intensa exposição à 
radiação 
- As vezes, a característica do câncer ser 
identificável é que surge em um pequeno 
período, mas as mutações já vinham sendo 
acumuladas 
- Normalmente, os cânceres são identificáveis 
quando há pelo menos 2mm de lesões (100 
milhões de células) 
Ciclo celular 
Se falarmos em crescimento desordenado de células, 
falamos de ciclo celular 
Genes controlam o ciclo celular e vias de sinais 
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É um conjunto de etapas em que a célula viva atravessa 
entre uma divisão/ multiplicação celular e a seguinte. 
Nesse tempo, a célula se prepara para a seguinte mitose 
levando em consideração tanto as exigências do meio 
em torno dela como a qualidade dos produtos que ela 
gera no seu interior → qualidade de proteínas e funções 
específicas que são produzidas por códons de genes 
específicos 
As ciclinas são uma família de proteínas encarregadas 
de controlar a progressão do ciclo celular através das 
diferentes etapas. Elas desempenham esta função por 
meio da ativação de quinases dependentes de ciclinas 
ou CDKs (quinases dependente de ciclinas) 
- CDKs são uma família de proteínas 
encarregadas da regulação do ciclo celular 
através da sua função quinase, ou seja, de 
transferência de grupos fosfato que ativa ou 
desativa a molécula que o recebe. Como seu 
nome indica, estas proteínas precisam da 
ligação de ciclinas para poder desempenhar seu 
papel fosforilador 
- Subunidade catalítica (CDK) e uma subunidade 
regulatória (ciclina) 
- Quando ligada à ciclina, a CDK passa a ser 
funcional 
- A funcionalidade das CDKs é determinada pelo 
acúmulo e posterior degradação das ciclinas 
A cinase faz transferência dos grupos fosfato, alterando 
a configuração tridimensional → ocorre tanto no 
citoplasma quanto dentro do núcleo 
Cada um dos mediadores da reação de via de 
transdução de sinal são alvos terapêuticos em potencial 
Existem drogas específicas que atuam no ciclo celular, 
nas ciclinas → freia o ciclo celular na raiz 
Efeitos colaterais importantes são: neutropenia, anemia, 
queda de leucócitos, síndrome mielodisplásica (pela 
atuação no cerne do ciclo celular). O benefício do 
tratamento é ausência de progressão de uma doença de 
forma rápida 
Nas diferentes fases do ciclo celular, há aumento e 
diminuição na concentração dos grupos de ciclinas e 
quinases, o que é mediado por genes controladores do 
ciclo celular 
- Aumento de CDK4,6 e ciclina D faz com que a 
célula vai de G1 para o ponto de restrição 
- Quando começa a cair a concentração de 
ciclina D e CDK4,6, a célula começa a migrar do 
ponto de restrição para a fase de síntese de 
DNA 
A passagem pelo ponto de restrição (R) em G1 é 
regulado por complexos CDK-4/6 e ciclinas do tipo D (D1, 
D2 e D3) 
A ciclina E é expressa em G1 tardia e sua ligação à CDK2 
é importante para a transição G1-S e para o início da 
duplicação do DNA 
Os complexos CDK2-ciclina A também participam da 
iniciação da síntese do DNA e da progressão da fase S 
Já a transição G2-M depende de CDK-1 (também 
denominada cdc2) e ciclina B 
Fase S: síntese de DNA, podendo durar de 12 a 24 horas 
em mamíferos 
- No fim da fase S, há acentuada redução na 
produção de DNA → início da fase G2- Existe um exame que permite medir quantas 
células estão na fase S, de franca multiplicação 
Fase G2: dura 3 horas e termina com o início da mitose 
No final de G1 e início da fase de síntese existe o ponto 
de restrição, no qual consegue fazer reparações no 
material genético → desse ponto para frente, caso a 
checagem não tenha sido bem-feita, haverá maiores 
chances de problema no material genético 
O princípio básico da regulação do ciclo celular é a 
cascata de reações de fosforilação, desforsforilação, 
síntese e degradação de proteínas-chaves 
Essas proteínas controlam uma sequência precisa de 
eventos e formam uma rede intra e extracelular 
complexa, que coordena não apenas a proliferação, mas 
também a quiescência, a diferenciação e a morte celular 
Os mecanismos que regulam o ciclo celular respondem 
às condições ambientais e mantêm a integridade 
genômica por meio de padrões complexos de reparo do 
DNA e de pontos de checagem 
Pontos de checagem: 
- Correspondem a pontos de controle de 
qualidade nos quais eventos moleculares 
sensíveis a lesões no material genético induzem 
cascatas de sinais que bloqueiam a progressão 
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do ciclo celular, ativam a maquinaria de reparo 
e/ou ativam a apoptose, dependendo do tipo de 
lesão 
- Também assegura a finalização correta dos 
passos críticos na fase precedente, antes da 
transição para a fase seguinte 
- As alterações nos pontos de checagem levam ao 
acúmulo de mutações e aberrações 
cromossômicas que, por sua vez, aumentam a 
probabilidade de malformações de 
desenvolvimento e doenças como o câncer 
O que faz com que uma célula entre em ciclo celular ou 
permaneça quiescente são fatores de crescimento, 
nutrientes disponíveis 
A perda de regulação no ponto de restrição é um evento 
crítico no desenvolvimento do câncer 
O gene p53 é considerado o guardião do ciclo celular 
O ciclo celular e suas fases são condicionados pelas 
ciclinas e pelas quinases dependente de ciclinas, e tem 
seu autocontrole exercido pelos pontos de checagem e 
pontos de restrição 
Estabilidade genômica 
100.000 alterações/ divisão celular reparadas 
Exposição crescente do homem a agentes químicos, 
físicos e biológicos potencialmente mutagênicos e/ou 
carcinogênicos 
Alterações estruturais ao acaso, estimuladas por 
infecções de patógenos específicos ou condições 
inflamatórias persistentes, ressaltam a importância da 
estabilidade do genoma como chave para o 
desenvolvimento dos tumores 
Estima-se que 4 a 7 alterações genéticas ou 
epigenéticas ocorram ao longo do tempo para a 
geração de uma célula transformada a partir de uma 
única célula → multistep carcinogenis 
- Precisa ter várias mutações para que no final 
tenha o genótipo do câncer 
 
Há evidência de que os cânceres tenham, de fato, 
origem monoclonal 
No momento do diagnóstico, que ocorre frequentemente 
quando a massa tumoral tem pelo menos 100 milhões a 
1 bilhão de células, o processo de progressão tumoral 
teve seu lugar e gerou importante diversidade de 
genótipos 
Efeito “comunidade”, tenho as células assinaturas 
moleculares diferentes 
Assinaturas moleculares 
As células tumorais não têm o mesmo genótipo 
(características genéticas) 
O fenótipo deve diferir (comportamento biológico 
tumoral) 
Essa característica de tumores tem uma implicação 
prática no delineamento de estratégias terapêuticas à 
medida que alvos moleculares são definidos 
O tumor pode ser representado como compartimentos 
de células com assinaturas transcricionais diferentes e, 
portanto, sujeitas a diferentes abordagens 
terapêuticas, que deveriam ser combinadas 
temporalmente para um controle terapêutico mais 
eficiente 
Identificação das vias de transdução de sinais 
implicadas na geração dos diferentes tipos de câncer e 
sua interação em redes de comunicação intracelular 
tem implicações práticas relevantes 
O que mudou nas vias de transdução de sinais 
Mutações: produtos oncogênicos ou a perda de 
produtos de genes supressores de tumor levam a 
mudanças significativas no contexto de sinalização das 
redes de integração de sinal 
Alice Santos de Lima 5º período 2022/2 Esse resumo não está isento de erros 
 
Entre as mudanças, observa-se uma progressiva 
dominância das vias oncogênicas 
Postula-se que haja uma progressiva dependência da 
célula tumoral frente às vias de sinalização 
DNA 
Apenas 3% são codificados 
Apenas 2 a 3% dos genes são expressos em cada célula 
Contém os códigos necessários para o apropriado 
funcionamento das células e dos órgãos, e as 
suscetibilidades genéticas, sejam elas vantajosas ou não 
Fatores externos ao DNA (ou epigenéticos), como dieta 
e exposições ambientais, podem influenciar a expressão 
dos genes (genótipo), modificando o fenótipo 
O determinismo genético pode ser modulado por 
influência do estilo de vida de cada um 
Mutações somáticas são adquiridas e mutações 
germinativas são herdadas 
Apenas 5% dos cânceres são hereditários 
Câncer esporádico 
Corresponde a 70% dos cânceres 
Em geral, acima dos 50 anos 
As causas são multifatoriais, envolvendo a interação de 
fatores ambientais e endógenos (hormônios, 
metabolismo) com polimorfismos de baixa penetrância 
Câncer familial/ agressão familial de câncer 
20% dos casos 
Maior número de casos da família, porém sem um 
padrão de herança mendeliano 
Fatores ambientais e endógenos, múltiplos fatores 
genéticos em genes de baixa e média penetrâncias 
contribuem para aumentar o risco de desenvolvimento 
de tumores benignos e malignos 
Câncer hereditário 
5 a 10% dos casos 
Uma mutação germinativa em um gene de alta 
penetrância, afetando drasticamente sua função 
Tumores múltiplos ou em idade jovem 
Tipos de mutações (danos ao DNA) 
As mutações genéticas ocorrem por uma variedade de 
mecanismos 
Mutações onde ocorre a substituição de uma única base 
em uma sequência de um éxon: mutações pontuais e 
podem alterar o aminoácido correspondente àquele 
códon (mutação missense) 
A inserção ou deleção de uma ou mais bases (indels) 
pode alterar a moldura de leitura (frame), levando à 
produção de uma proteína sem função 
Rearranjos do DNA, incluindo grandes deleções, 
inserções ou inversões na linhagem germinativa alteram 
dramaticamente a função da proteína 
Síndromes hereditárias: 
- Síndrome de Li-Fraumeni 
- Síndrome do BRCA1-BRCA2 
- Síndrome de Lynch 
CÂNCER COMO DOENÇA INFECCIOSA 
Há consenso de que aproximadamente 20% dos 
cânceres que afetam humanos são causados por 
agentes infecciosos 
Os agentes biológicos (evidências funcionais e 
epidemiológicas) que são carcinogênicos em humanos 
são: 
- Vírus Epstein-Barr (EBV) 
- Vírus das hepatites B e C (HBV e HCV) 
- Vírus da imunodeficiência humana (HIV-1) 
- Herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi 
(KSHV) 
- Vírus linfotrópico humano de células T (HTLV-1) 
- Alguns papilomavírus humano (HPV), além dos 
agentes não virais 
- Não virais: Helicobacter pylori, Clonorchis 
sinensis, Opisthorchis viverrini e Schistosoma 
haematobium 
HTLV – linfócito TCD4+ 
HTLV: as células tumorais apresentam o genoma viral 
integrado ao DNA celular, estabelecendo uma infecção 
persistente 
Desenvolvimento de leucemias e linfomas de linfócitos 
Estima-se que entre 15 e 20 milhões de pessoas estão 
infectadas pelo HTLV-1 ao redor do mundo 
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Endêmico em outras regiões como a África Central, 
América do Sul e Central e em populações aborígenes da 
Austrália 
Apenas 3 a 5% dos indivíduos infectados desenvolvem 
leucemias, com um período de latência que varia entre 
20 e 30 anos. A taxa de incidência é de 
aproximadamente 2 a 4 por 100.000 pessoas/ano, e 
indivíduos do sexo masculino apresentam maior risco 
A transmissão ocorrepelo sêmen e sangue, mas 
principalmente através do leite materno 
HIV – vírus linfotrópico CD4 
A cada ano tem 5 milhões de novas infecções por HIV e 
3 milhões de mortes por AIDS ao redor do mundo 
O HIV-1 é transmitido através do sêmen, placenta, leite 
materno e sangue. Infecta e mata as células que são 
críticas para a resposta imune efetiva 
O dano causado ao sistema imune resulta em aumento 
da suscetibilidade às infecções por bactérias, outros 
vírus, fungos e protozoários, resultando no 
aparecimento de linfomas, melanomas, carcinomas 
cutâneos e mucosos 
As neoplasias associadas à AIDS estão geralmente 
associadas às infecções virais oportunistas, incluindo o 
sarcoma de Kaposi causado pela infecção com herpes 
vírus 8 (HHV-8), linfomas não Hodgkin associados à 
infecção por EBV e carcinoma anal e cervical associado 
à infecção por HPV 
Foi sugerido o envolvimento direito do HIV-1 no 
desenvolvimento do sarcoma de Kaposi 
HCV 
175 milhões de pessoas no mundo infectadas 
A infecção por HCV causa uma inflamação hepática mais 
severa que o HBV 
Uma maior proporção (mais de 80%) dos portadores 
crônicos de HCV desenvolvem a cirrose hepática e o 
carcinoma hepático 
O dano hepático crônico acoplado à inflamação são 
fatores fundamentais para o desenvolvimento das 
lesões 
HBV 
400 milhões de infectados, incidência de 5 milhões 
Apenas uma minoria das pessoas infectadas por HBV 
desenvolve a neoplasia 
Outros fatores de risco são o fumo, álcool e alimentos 
contaminados por fungos, especialmente os que geram 
aflotoxina B1 
HPV 
O câncer de colo do útero é o segundo tipo mais comum 
em mulheres no mundo 
Infecção por HPV, cujo DNA é detectado em mais de 99% 
dos casos, é o principal fator de risco 
Esses vírus são transmitidos principalmente por contato 
sexual, e aproximadamente 30% da população 
sexualmente ativa encontra-se infectada 
A maioria das infecções é eliminada pelo sistema 
imunológico em períodos variáveis 
A progressão das lesões precursoras para o carcinoma 
depende de uma série de fatores, dentre os quais 
destacam-se: 
- Múltiplos parceiros sexuais 
- Idade precoce da primeira relação sexual 
- Fumo 
- Uso de contraceptivos orais 
HPV-16 é encontrado em 50% de todos os cânceres do 
colo uterino 
HPV-18 varia de 10 a 20% 
EBV – Ebstein-Barr vírus 
Carcinoma nasofaríngeo 
Linfoma de Hodgkin 
Linfoma de Burkitt 
O EBV é transmitido pela saliva e por fluidos do trato 
aéreo respiratório 
Poucos indivíduos infectados evoluem para câncer 
Agentes biológicos não virais (H. pylori) 
Linfoma MALT 
AGENTES FÍSICOS DE DANO AO DNA 
Radiação ultravioleta e radiação ionizante 
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A radiação ultravioleta é o principal carcinógeno físico 
existente no ambiente, sendo uma das maiores causas 
do câncer de pele 
Resulta em dímeros de pirimidina que causa danos ao 
DNA 
A radiação ionizante é rotineiramente utilizada em 
diagnósticos médicos → variedade de danos às bases 
ou quebras de fita do DNA 
Esses tipos de radiação podem causar danos 
diretamente à molécula de DNA por ionização, ou 
indiretamente através da geração de radicais livres a 
partir da água 
Os exemplos mais conhecidos deste tipo de radiação são 
o raio x e o raio gama 
AGENTES QUÍMICOS DE DANO AO DNA 
Produtos químicos industriais: 
- Peróxido de hidrogênio 
- Cloreto de polivinila (precursor do polímero 
PVC) 
Substâncias químicas ambientais: hidrocarbonetos 
policíclicos (fumaça, fuligem, alcatrão) 
Compostos alquilantes 
Tabaco 
Mais de 4.000 substâncias tóxicas na fumaça do cigarro 
Ao menos 60 carcinógenos confirmados, que podem 
induzir mutações (hidrocarbonetos aromáticos 
policíclicos) e N-nitrosaminas, aparentemente são os de 
maior importância 
Cada mutação causada por um carcinógeno consiste 
geralmente em uma consequência de um dos seguintes 
processos: 
- Modificação química de uma base do DNA 
- Falhas nas vias de apoptose e de supressão 
tumoral 
- Falhas no reparo de DNA 
Diversos estudos epidemiológicos sugerem que existe 
interação sinérgica entre o álcool e o fumo no 
desenvolvimento do carcinoma escamocelular 
FATORES DE RISCO 
Pessoais: ambiental/ ocupacional, infecções e outras 
condições médicas, tratamentos médicos, fatores 
biológicos 
História familiar 
Ambiental/ ocupacional: 
- Estilo de vida: tabaco, álcool, dieta rica em 
gorduras, exposição ao sol 
- Ocupacional: amianto, aminas aromáticas, 
benzeno, químicos, radiação 
Infecções e outras condições: 
- Viroses 
- Bactérias (H. pylori, Chlamidia trachomatis) 
- Outras condições médicas: doença inflamatória 
intestinal, pancreatite crônica, pólipos 
adenomatosos, CDIS, hiperplasia ductal, 
síndrome do ovário policístico, histórico prévio 
de câncer 
Características biológicas: 
- Idade 
- Etnia