Apostila - Infecção Fúngica Perinatal e Neonatal

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atualização científica. Na medida em que as novas
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tenha produzido mudanças nas doses sugeridas ou
nas contra-indicações da sua administração. Esta
recomendação tem especial importância em relação
a fármacos novos ou de pouco uso.
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INTRODUÇÃO
Infecção fúngica é um problema crescente em UTI neonatal, com incidência de 1-
1,5% no total de recém-nascidos internados nessas unidades. Porém, essa aumen-
ta para 3 - 5% em prematuros de muito baixo peso e atinge até 10% naqueles com
peso inferior a 1.000g.1-3
Nas últimas décadas, o importante avanço na tecnologia médica e o desenvolvimento de
novos recursos diagnósticos e terapêuticos aumentou a expectativa de vida de pacientes
graves com câncer, transplante, AIDS e outros pacientes imunoincompetentes, como os re-
cém-nascidos de muito baixo peso, cuja sobrevivência geralmente depende de assistência
agressiva e invasiva.
Associado a isso, os fungos emergiram como importantes patógenos em in-
fecções sistêmicas, constituindo atualmente a quarta causa de infecção hospi-
talar de corrente sangüínea em todas as faixas etárias e uma das primeiras cau-
sas de sepse tardia em UTI neonatal.2,4,5
Além de freqüente, a infecção fúngica é, potencialmente, muito grave com taxas de mortalida-
de de 25–50% e alto risco de seqüelas quando existe comprometimento do sistema nervoso
central.1,2
LEMBRAR
Professora assistente e doutora do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina
de Botucatu – UNESP. Chefe da Unidade Neonatal do HC da Faculdade de Medicina de
Botucatu – UNESP.
LIGIA MARIA SUPPO DE SOUZA RUGOLO
INFECÇÃO FÚNGICA
PERINATAL E NEONATAL
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AL OBJETIVOS
Com as informações oferecidas neste capítulo, esperamos que você seja capaz de:
■■■■■ conscientizar-se da gravidade da infecção fúngica neonatal;
■■■■■ reconhecer os tipos de infecção e o significado da colonização fúngica;
■■■■■ identificar os fatores de risco para infecção;
■■■■■ saber como investigar e interpretar os recursos diagnósticos;
■■■■■ decidir quando e como tratar, conhecendo a eficácia, as limitações e os riscos da terapêutica;
■■■■■ saber quando suspeitar a infecção fúngica, para diagnosticar e tratar de forma precoce, mas
não abusiva;
■■■■■ implementar medidas de prevenção.
ESQUEMA CONCEITUAL
Agentes etiológicos
e manifestações
das infecções
fúngicas neonatais
Transmissão e
colonização fúngica
Infecção fúngica
perinatal e neonatal
Malassezia spp.
Aspergillus spp.
Trichosporon spp.
Mucor
Cryptococcus
Candida
Infecção de origem materna
Candidíase congênita
Diagnóstico
Tratamento
Candidíase
mucocutânea
Infecção de origem hospitalar
Candidíase
neonatal
sistêmica
Fatores de risco
Manifestações clínicas
Diagnóstico
Tratamento
Prognóstico
Prevenção
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DConsiderando sua prática clínica e as considerações da autora, que elementos confir-
mam a gravidade da infecção fúngica neonatal?
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AGENTES ETIOLÓGICOS E MANIFESTAÇÕES
DAS INFECÇÕES FÚNGICAS NEONATAIS
A maioria das infecções fúngicas neonatais são causadas por fungos oportunistas, destacando-
se como o mais importante a Candida albicans, responsável por cerca de 75% das infecções
fúngicas em recém-nascidos.
Outros fungos oportunistas, como Malassezia, Aspergillus, Cryptococcus, Trichosporon e os
zigomicetas, podem causar infecção no recém-nascido, cujo quadro séptico é semelhante ao da
Candida. Esses agentes são raros e pouco conhecidos no período neonatal, talvez por isso pos-
sam não ser reconhecidos. Apresentam algumas peculiaridades no diagnóstico e na terapêutica
que vale a pena conhecer. Dentre esses, a Malassezia tem despertado atenção por sua incidên-
cia crescente em UTI neonatal.
MALASSEZIA SPP.
Os organismos do gênero Malassezia spp. são lipofílicos e colonizam áreas de
maior oleosidade na pele, como o couro cabeludo, dorso e tórax. As espécies M.
furfur, M. sympodialis e M. pachydermatis estão associadas com doença em re-
cém-nascidos.
A transmissão pode ocorrer de um paciente a outro pelas mãos dos profissionais de
saúde.
A colonização com M. furfur é freqüente em recém-nascidos prematuros de UTI neonatal, sendo
associada ao uso de curativos oclusivos, antibioticoterapia e internação prolongada. O uso de
lipídeos na nutrição parenteral é importante fator de risco para a ocorrência de fungemia nos
recém-nascidos colonizados.
A infecção sistêmica pode manifestar-se com
■■■■■ letargia;
■■■■■ febre;
■■■■■ bradicardia;
■■■■■ desconforto respiratório;
■■■■■ hepatoesplenomegalia;
■■■■■ convulsões.
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AL A pneumonite intersticial é freqüente, ocorrendo em aproximadamente 50% dos recém-nascidos
com doença disseminada pela M. furfur.6
Têm sido relatados vários surtos de M. pachydermatis em UTI neonatal, manifestan-
do-se como infecção de corrente sangüínea, infecção urinária ou meningite.6
A conduta na infecção sistêmica inclui:
■■■■■ suspensão daque não respondem à
monoterapia.41
A 5-fluorocitosina não deve ser utilizada isoladamente, pois induz rápido desenvolvimento de
resistência. A absorção pela via oral é boa e 90% do fármaco é excretado pelos rins sem ser
metabolizado.
A dose recomendada varia de 50 a 150mg/kg/dia VO, a cada seis horas. O intervalo
entre as doses deve ser aumentado se houver disfunção renal.
Os efeitos adversos da 5-fluorocitosina são representados por:
■■■■■ hepatotoxicidade;
■■■■■ supressão de medula óssea (leucopenia e plaquetopenia);
■■■■■ distúrbios gastrintestinais (diarréia e enterocolite hemorrágica).
Esta toxicidade geralmente está relacionada a níveis séricos elevados (> 100µg/ml) e é reversível
com a suspensão do medicamento ou redução das doses.41
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DFluconazol
O fluconazol é um derivado imidazólico (triazólico) que atua ligando-se ao citocromo
P 450 e inibindo a síntese de ergosterol da membrana celular do fungo. Seu espec-
tro antifúngico é mais restrito em comparação à anfotericina B, abrangendo
criptococos e Candida (tem atividade reduzida contra Candida glabrata; e Candida
krusei apresenta resistência intrínseca ao fluconazol).48
O fluconazol tem duas vantagens potenciais em relação à anfotericina B:
■■■■■ baixa toxicidade;
■■■■■ fácil administração.
A absorção pela via enteral é rápida e satisfatória, possibilitando o uso via oral em tratamento
prolongado, sem necessidade de acesso vascular. A eliminação é renal, sem metabolização. Atin-
ge bom nível nos vários tecidos e fluidos, incluindo sistema nervoso central e olhos.
Vários estudos mostram resultados satisfatórios com o uso de fluconazol no tratamento da infec-
ção fúngica sistêmica em recém-nascidos, inclusive na meningite por Candida, entretanto, pou-
cos estudos foram delineados para avaliar a eficácia do tratamento. Um estudo randomizado,
porém, realizado com amostra pequena de recém-nascidos com sepse fúngica, comparou a efi-
cácia e segurança do fluconazol versus anfotericina B. As taxas de cura e o tempo de tratamento
foram similares nos dois grupos. Com o fluconazol, o tempo de acesso vascular foi menor, os
efeitos adversos foram menos freqüentes e seu uso foi considerado mais conveniente.54
O fluconazol é uma boa alternativa para pacientes com impossibilidade de usar
anfotericina B e também para candidemia persistente após vários dias de tratamento
com anfotericina B.
A farmacocinética do fluconazol já foi avaliada em prematuros, o que permite maior confiabilidade
e segurança nos esquemas terapêuticos.
Recomenda-se a dose inicial de 12mg/kg IV infundida em trinta minutos, seguida de
manutenção com 6mg/kg/dose em intervalos que variam conforme a idade gestacional
e pós-natal, sendo proposto:
■■■■■ ≤ 29 semanas eassociadas ao aumento da sobrevida
de prematuros de muito baixo peso.
A incidência crescente e a gravidade das infecções fúngicas invasivas, as elevadas taxas de
colonização cutânea e mucosa com Candida que atingem 60% dos recém-nascidos prematuros e
doentes, bem como as evidências de que a colonização é importante fator de risco para infecção,
motivaram as investigações na busca de medidas profiláticas eficazes e seguras na prevenção
da colonização e infecção fúngica sistêmica. Os estudos nesta área concentram-se em dois
medicamentos: nistatina e fluconazol.
A nistatina por via oral poderia ser uma opção fácil e barata, entretanto, estudo recente de
metanálise, realizado para avaliar se a nistatina profilática ou terapêutica diminui a morbidade e
mortalidade em pacientes adultos imunodeprimidos, não mostrou benefício quanto à colonização
e mortalidade. A comparação entre nistatina e fluconazol mostrou que o fluconazol foi mais
eficaz na prevenção de colonização e infecção sistêmica.61 Em recém-nascidos, a nistatina
tem se mostrado menos eficaz que o fluconazol no tratamento da monilíase oral.30 Cresce,
assim, o interesse pelo uso profilático do fluconazol, que tem sido estudado em prematuros de
muito baixo peso.
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Nistatina
Fluconazol
Vantagens Desvantagens
Kicklighter e colaboradores estudaram 103 prematuros de muito baixo peso, randomizados para
profilaxia com fluconazol ou placebo durante quatro semanas, e avaliaram a segurança e eficácia
do fluconazol quanto à colonização, que foi investigada por meio de cultura retal semanal até os
dois meses de idade. A colonização foi significativamente menor com fluconazol (15%) em relação
ao placebo (40%), com mínimos efeitos adversos e não houve surgimento de fungos resistentes.
Os autores concluem que o fluconazol é seguro e eficaz na redução da colonização fúngica,
porém, não recomendam seu uso rotineiro.18
Kaufman e colaboradores avaliaram a eficácia e segurança do fluconazol na prevenção de
colonização e infecção fúngica em cem prematuros de extremo baixo peso (menores do que
1.000g) randomizados para profilaxia com fluconazol ou placebo durante seis semanas. A
colonização foi significativamente menor com fluconazol (22%) em relação ao placebo (60%),
com significativa diferença no risco (OR= 0,38; IC 95%, 0,18-0,56). Infecção sistêmica (com culturas
positivas) foi detectada em 20% do grupo placebo, o que não ocorreu com o fluconazol, com
significativa diferença no risco (OR= 0,20; IC 95%, 0,04-0,36). Não houve efeitos adversos com o
uso de fluconazol, nem mudança no padrão de sensibilidade dos fungos.19
Estes dois ensaios clínicos randomizados, de boa qualidade metodológica, foram submetidos à
metanálise,62 que mostrou que, enquanto isoladamente os estudos não evidenciaram diferença
significativa na mortalidade, seus resultados combinados foram significativos, mostrando que o
fluconazol reduz a mortalidade de prematuros de muito baixo peso durante a internação, com
risco relativo de 0,44 (IC 95%, 0,21-0,91) e diferença de risco -0,11 (IC 95%, - 0,21-0,02). O
número necessário a tratar foi de nove (IC 95%, 5-50), indicando que, para cada nove recém-
nascidos tratados, uma morte é prevenida. Entretanto, o intervalo de confiança 95% foi amplo,
denotando variabilidade na estimativa deste efeito, ou seja, o número necessário a tratar para
evitar uma morte pode variar de cinco até cinqüenta. Esta metanálise permite concluir que existe
evidência de benefício da profilaxia com fluconazol na redução da mortalidade em prematuros
de muito baixo peso. Porém, os autores alertam que o prognóstico a longo prazo não foi avaliado
e restam ainda muitas questões não esclarecidas que precisam ser investigadas em novos estudos,
tais como:
■■■■■ Qual o grupo de prematuros que mais se beneficia com a profilaxia?
■■■■■ Qual a dose e tempo de administração do antifúngico profilático?
■■■■■ Que outros fármacos além do fluconazol poderiam ser utilizados?
■■■■■ Qual o impacto da profilaxia no padrão de resistência dos fungos?62
1. Que fatores motivaram investigações na busca de medidas eficazes na prevenção da
colonização e infecção fúngica?
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2 Cite as vantagens e desvantagens do uso de nistatina e de fluconazol:
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DCONCLUSÃO
Assim, ao encerrar este capítulo, deixamos patente a preocupação atual dos especialistas sobre
um tópico de importância crescente em neonatologia.
Esperamos ter contribuído no sentido de ajudá-lo a identificar as diversas manifestações das
infecções fúngicas neonatais, a reconhecer a importância das espécies de Candida como os
principais agentes etiológicos, e de atualizá-lo com relação aos recursos diagnósticos disponíveis
e dificuldades no diagnóstico clínico e laboratorial. Também esperamos ter aumentado seus co-
nhecimentos sobre os benefícios e limitações dos antifúngicos tradicionais e novos, deixando
claro que as recomendações aqui apresentadas refletem os padrões atuais e a opinião coletiva de
vários autores.
Terapêutica e prevenção são aspectos críticos neste tema, que podem mudar com base em no-
vas pesquisas. Em breve, teremos novas orientações quanto ao tratamento da infecção fúngica
invasiva em recém-nascidos prematuros, bem como quanto ao uso profilático de antifúngicos por
via oral em prematuros para prevenir a candidíase sistêmica, pois a Cochrane Library está reali-
zando revisão sistemática sobre estes temas.38,63
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P964 Programa de Atualização em Neonatologia (PRORN) / organizado
pela Sociedade Brasileira de Pediatria. – Porto Alegre : Artmed/
Panamericana Editora, 2003.
17,5 x 25; ciclo 1, módulo 1.
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de Pediatria. II. Título.
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PRORN. Programa de Atualização em Neonatologia
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Renato S. Procianoy
Professor Titular de Pediatria da
Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Chefe do Serviço de Neonatologia do Hospital
de Clínicas de Porto Alegre (HCPA).
Diretor de Publicações Científicas da
Sociedade Brasileira de Pediatria.
Editor-chefe do Jornal de Pediatria
Cléa R. Leone
Professora Associada do Departamento
de Pediatria da Faculdade de Medicina
da Universidade de São Paulo.
Médica-chefe do Berçário Anexo à
Maternidade/Serviço de Pediatria Clínica
Intensiva e Neonatal/Instituto da Criança/Fundação
Médica Universidade de São Paulo.
Presidente do Departamento de Neonatologia
da Sociedade Brasileira de Pediatria
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Presidente
Lincoln Marcelo Silveira Freire
1º Vice-Presidente
Dioclécio Campos Júnior
2º Vice-Presidente
João Cândido de Souza Borges
Secretário-Geral
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1º Secretário
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e Silva Filho
2º Diretor Financeiro
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	INFECÇÃO FÚNGICAPERINATAL E NEONATAL
	INTRODUÇÃO
	OBJETIVOS
	ESQUEMA CONCEITUAL
	AGENTES ETIOLÓGICOS E MANIFESTAÇÕESDAS INFECÇÕES FÚNGICAS NEONATAIS
	MALASSEZIA SPP.
	ASPERGILLUS SPP.
	TRICHOSPORON SPP.
	MUCOR
	CRYPTOCOCCUS
	CANDIDA
	TRANSMISSÃO E COLONIZAÇÃO FÚNGICA
	INFECÇÃO DE ORIGEM MATERNA
	Candidíase congênita
	Formas de manifestação da candidíase congênita
	Candidíase cutânea congênita
	Candidíase sistêmica congênita
	Diagnóstico da candidíase congênita
	Tratamento da candidíase congênita
	Candidíase mucocutânea
	INFECÇÃO DE ORIGEM HOSPITALAR
	Candidíase neonatal sistêmica (invasiva)
	Fatores de risco para ocorrência de candidíase neonatal sistêmica
	Fatores de risco clássicos
	Outros fatores de risco de candidíase neonatal sistêmica
	Manifestações clínicas da candidíase neonatal sistêmica
	Diagnóstico da candidíase neonatal sistêmica
	Tratamento da candidíase neonatal sistêmica
	CASO CLÍNICO
	Uso de antifúngicos
	Anfotericina B
	Preparações lipídicas de anfotericina B
	Flucitosina (5-fluorocitosina)
	Fluconazol
	Prognóstico
	Prevenção
	CONCLUSÃO
	REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICASinfusão de lipídeos na nutrição parenteral;
■■■■■ remoção de cateter vascular;
■■■■■ uso de anfotericina B.
A pustulose cefálica, também conhecida como acne neonatal, é uma erupção pápulo-pustular
no segmento cefálico de recém-nascidos associada à colonização de pele por espécies de
Malassezia, especialmente a M. sympodialis. Estudo recente, envolvendo recém-nascidos de
termo e suas mães, investigados por exame direto e cultura nos primeiros cinco dias após o
nascimento e, três semanas após, evidenciou que a colonização dos recém-nascidos por Malassezia
spp., com predomínio da M. sympodialis, inicia-se nos primeiros dias de vida, aumenta nas pri-
meiras semanas e está associada à acne neonatal.7
Para a confirmação diagnóstica de infecção por Malassezia, a cultura deve ser obtida
em meio especial enriquecido com óleo.6
ASPERGILLUS SPP.
A exposição ao ar ou sistema de ventilação contaminados pode desencadear sur-
tos de infecção hospitalar pelo aspergilo, ou propiciar que pacientes imunodeprimidos
tornem-se colonizados e, a seguir, infectados. Os sistemas de ar-condicionado aumen-
tam a concentração de esporos aéreos, havendo necessidade de barreiras físicas efi-
cazes e sistemas de filtração do ar para evitar a aerobiocontaminação pelo aspergilo.8
Até o final da década de 1990, cerca de cinqüenta casos de aspergilose haviam sido descritos em
recém-nascidos e lactentes com menos de três meses.9
Os principais fatores de risco para doença invasiva incluem:
■■■■■ granulocitopenia ou neutropenia prolongada;
■■■■■ uso de corticóide;
■■■■■ imaturidade imunológica do recém-nascido, principalmente do prematuro.
A imaturidade da barreira mecânica da pele do recém-nascido e/ou lesão desta contri-
buem para aspergilose cutânea.
A seguir, no Quadro 1, vemos as formas de aspergilose e suas características.
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Formas da aspergilose
Cutânea primária
Período de ocorrência
Primeiras semanas de vida,
em prematuros muito imaturos.
Manifestações
Lesões em placas, pápulas,
pústulas, abscessos e ulce-
rações crostosas.
Invasiva pulmonar
Disseminada
Geralmente no final do primei-
ro mês, em recém-nascidos de
termo.
A maioria dos casos foram rela-
tados antes da década de 1980,
com predomínio em recém-
nascidos de termo, no final do
primeiro mês. Todos tiveram
evolução fatal.
Sintomas de infecção de vias
aéreas inferiores e/ou
infiltrado radiológico, sendo
rara a febre. Por vezes, é diag-
nosticada em necropsia. A exis-
tência de alguma construção
perto do hospital é um fator de
risco para esta doença.
Sintomas respiratórios e/ou
neurológicos.
Quadro 1
FORMAS DE ASPERGILOSE E SUAS CARACTERÍSTICAS
O sistema nervoso central e o trato gastrintestinal são outros sítios mais raros de aspergilose. O
diagnóstico é difícil porque, mesmo na forma disseminada da doença, a cultura geralmente é
negativa, sendo às vezes necessário biópsia para confirmação histológica.
O tratamento da aspergilose é feito com anfotericina B.
TRICHOSPORON SPP.
Trichosporon é uma levedura isolada do solo, água estagnada e também faz
parte da flora normal da boca, narinas e pele em humanos. T. asahii (anterior-
mente designado T. beigelii) é a espécie patogênica mais importante. Existem pou-
cos casos descritos em recém-nascidos. Acomete, predominantemente, recém-nas-
cidos de muito baixo peso, manifestando-se como sepse fúngica.10
A tricosporonose invasiva é grave e quase sempre fatal. O diagnóstico baseia-se no
resultado de hemocultura ou exame histopatológico de tecidos. O fungo pode ser
confundido com espécies de Candida não-albicans e, com freqüência, apresenta resis-
tência à anfotericina B.
Assim, o tratamento é difícil e, embora não haja consenso, o fluconazol é uma op-
ção.10
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AL MUCOR
A prematuridade é fator de risco para mucormicose. A contaminação por Mucor pode ocorrer
através de adesivos, como esparadrapos e adesivos de monitores. A seguir, ocorre angioinvasão
com infarto e necrose tecidual, que, caracteristicamente, manifesta-se como mancha preta na
pele ou mucosa.
Anfotericina B é a opção terapêutica, mas, no recém-nascido, a doença invasiva em
geral é rapidamente fatal.11
CRYPTOCOCCUS
Criptococo é raro e grave no período neonatal, sendo relatados casos de transmissão intraparto
e também associados a cateter. O quadro clínico é semelhante ao das infecções congênitas,
com importante comprometimento do sistema nervoso central.
Para o tratamento, recomenda-se anfotericina B e 5-fluorocitosina, pois existe
sinergismo desta associação contra o criptococo.
Após esta breve apresentação dos diversos fungos que podem acometer o recém-nascido, foca-
lizamos, daqui em diante, o fungo mais importante no período neonatal: Candida
CANDIDA
Candida é o fungo mais importante e preocupante no período neonatal. Na forma
de levedura, é saprófita e faz parte da flora endógena normal do trato digestivo e das
membranas mucocutâneas.
Cerca de duzentas espécies (spp.) de Candida já foram identificadas, porém, poucas causam
doença em humanos. A Candida albicans é a mais freqüente em todas as faixas etárias, inclusi-
ve no recém-nascido, mas nas duas últimas décadas tem havido alteração nas espécies de Candida
responsáveis por infecções hospitalares, com emergência de C. tropicalis, C. parapsilosis, C.
glabrata, C. krusei e C. lusitaniae, C. guillermondii, C. spellatoidea.6, 12 No período neonatal,
destaca-se o aumento da C. parapsilosis que, às vezes, tem-se mostrado mais freqüente do que
a C. albicans.13, 14
Estudos experimentais e relatos clínicos sugerem que a C. parapsilosis é menos virulenta do que
a C. albicans; entretanto, a presença de cateter intravascular e infusão de alta concentração de
glicose favorecem o desenvolvimento e a maior virulência da C. parapsilosis em relação à C.
albicans.
Alerta-se também para a alta freqüência de contaminação das mãos de profissio-
nais da saúde com C. parapsilosis e baixas taxas de lavagem de mãos antes do
contato com pacientes, o que favorece a transmissão horizontal deste fungo em UTI
neonatal.15
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Comprometimento do
sistema nervoso central
Infecção de vias aéreas
inferiores
Pápulas, pústulas,
abcessos e ulcerações
Convulsões
Necrose tecidual
Hepatoesplenomegalia
Bradicardia
Sintomas neurológicos
Malassezia spp. Aspergilo Mucor Criptococo
Fungo oportunista
Malassezia spp.
Aspergilo spp.
Mucor
Fatores de risco
1. Por que motivo a Malassezia spp., comparativamente a outros fungos oportunistas,
tem despertado a atenção?
.......................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
2. Qual a relação entre colonização por Malassezia spp. e pustulose cefálica?
.......................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
3. Como evitar a aerobiocontaminação pelo aspergilo?
...............................................................................................................................................................................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
4. A partir do texto, indique os principais fatores de risco para contaminação pelos se-
guintes fungos oportunistas:
5. Quais as diferenças entre Candida albicans e Candida parapsilosis?
.......................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
6. Assinale, segundo o exposto no texto, as manifestações clínicas mais freqüentes na
infecção fúngica provocada pelos agentes etiológicos abaixo mencionados:
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7. De que outras maneiras as infecções provocadas por esses fungos podem se mani-
festar?
.......................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
TRANSMISSÃO E COLONIZAÇÃO FÚNGICA
O recém-nascido pode adquirir Candida por transmissão vertical ou hospitalar e
tornar-se colonizado ou infectado.
A transmissão vertical ocorre por via ascendente a partir do trato genital materno, durante a
gestação ou no nascimento. Durante a gestação, os microrganismos presentes na vagina mater-
na podem atingir a cavidade amniótica através das membranas, mesmo que estas estejam ínte-
gras, determinando processo inflamatório no líquido amniótico, na superfície fetal da placenta e
cordão umbilical. O feto pode ser contaminado pelo contato direto do fungo na superfície cutânea
fetal e pela deglutição ou aspiração do líquido amniótico contaminado, resultando na candidíase
congênita.
A contaminação fetal também pode ocorrer no canal de parto, durante o nascimento, propiciando
o desenvolvimento da candidíase neonatal mucocutânea.
Como a candidíase vaginal é freqüente, as taxas de colonização fúngica em recém-nascidos,
principalmente nos de muito baixo peso, podem ser elevadas já nos primeiros dias de vida. Em
estudo de coorte com 146 prematuros de muito baixo peso detectou-se que 39 deles foram colo-
nizados nas primeiras três semanas de vida, sendo que 18% já estavam colonizados antes de 24
horas de vida e 48%, durante a primeira semana. Houve predomínio significativo de parto vaginal
entre os colonizados. O sítio mais freqüente de colonização foi o reto e C. albicans foi a espécie
mais freqüente (61%) seguida pela C. parapsilosis (18%). Dos recém-nascidos colonizados, um
terço apresentou candidíase mucocutânea e 7,7% tiveram infecção sistêmica.16
A transmissão hospitalar da Candida é um sério problema em UTI neonatal, onde são relatados
surtos de candidemia, e taxas em torno de 30% de colonização nas mãos dos profissionais da
saúde e cifras de colonização nos recém-nascidos que giram em torno de 50% ou mais.16-18
Entre cinqüenta prematuros menores do que 1.000g avaliados nas primeiras seis semanas de
vida, documentou-se que 60% apresentaram colonização em um sítio e 52% em dois ou mais
sítios. Os locais mais freqüentes de colonização foram: reto (54%), pele (48%) e nasofaringe
(42%), destacando-se que a colonização retal foi a melhor em predizer infecção sistêmica.19
No Quadro 2, apresentamos uma síntese das formas de transmição da Candidíase.
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Formas de transmissão
Vertical
Hospitalar
Características
Contaminação via ascendente a partir do trato genital materno
(candidíase congênita)
Contaminação no canal de parto (candidíase neonatal
mucocutânea)
Contaminação através das mãos de profissionais de saúde
associada à colonização de recém-nascidos
Quadro 2
FORMAS DE TRANSMISSÃO
1. Sintetize o processo que resulta, respectivamente, no desenvolvimento da candidíase
congênita e da candidíase neonatal mucocutânea.
.......................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
2. Analisando sua prática médica, que outras considerações devem ser feitas relativa-
mente à transmissão hospitalar da Candida?
.......................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
INFECÇÃO DE ORIGEM MATERNA
A infecção de origem materna é rara e manifesta-se ao nascimento ou na primeira semana de vida
como candidíase congênita cutânea ou sistêmica e candidíase mucocutânea.
Candidíase congênita
A candidíase congênita é uma doença rara, adquirida intra-útero, manifestada ao
nascimento e não parece estar relacionada ao/à:
■■■■■ nascimento por via vaginal;
■■■■■ rotura prematura de membranas;
■■■■■ duração do trabalho de parto;
■■■■■ paridade materna;
■■■■■ uso materno de antibióticos ou corticosteróides.20,21
Entretanto, a presença de dispositivo intra-uterino de contracepção ou circlagem de colo
uterino são considerados fatores de risco para a candidíase congênita, especialmente em pre-
maturos muito pequenos.21,22
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LEMBRAR
Apesar da elevada incidência de candidíase vulvovaginal durante a gestação, acometendo 20 a
30% das gestantes, em menos do que 1% dos casos há infecção placentária com corioamnionite,
funisite e, mais raramente ainda, ocorre o comprometimento fetal, que se manifesta no recém-
nascido com quadro cutâneo (de bom prognóstico) ou sistêmico (em prematuros extremos e com
pior prognóstico).23 A infecção fetal pode causar aborto ou morte fetal.
Veja no Quadro 3, os fatores moduladores do risco de infecção.
Quadro 3
FATORES MODULADORES DO RISCO DE INFECÇÃO24, 25
Virulência do microrganismo
Extensão da contaminação
Capacidade de resposta fetal
Formas de manifestação da candidíase congênita
A candidíase congênita se manifesta de duas formas: candidíase cutânea congênita e candidíase
sistêmica congênita.
Candidíase cutânea congênitaPor ser rara e pouco conhecida, a candidíase cutânea congênita pode ser
subdiagnosticada. Manifesta-se logo ao nascimento ou no primeiro dia de vida, como
eritema macular difuso, que evolui com pápulas, vesículas, pústulas e, posterior-
mente, extensa descamação. Paroníquia e distrofia ungueal podem fazer parte do
quadro dermatológico. A erupção é difusa, mas predomina na parte superior do cor-
po, incluindo tronco, pescoço, face e acomete quase sempre as palmas e plantas.
Nos prematuros menores do que 1.000g, o quadro é mais intenso com dermatite
erosiva e/ou descamação generalizada.25-27
O diagnóstico deve ser considerado no recém-nascido de termo, ou pré-termo,
que, no primeiro dia de vida, apresenta dermatite vésico-pustulosa acometendo
palmas e plantas, principalmente se houver antecedente materno de vulvovaginite
na gestação, uso de dispositivo intra-uterino ou circlagem. O diagnóstico diferen-
cial deve ser feito com outros processos infecciosos, como impetigo, herpes, sífi-
lis, e também com o eritema tóxico.25
Nos recém-nascidos de termo e prematuros grandes, o acometimento restringe-se à pele, e a
evolução é benigna, com resolução das lesões entre o final da primeira e da terceira semanas de
vida. Entretanto, prematuros de extremo baixo peso têm alto risco de evoluir para infecção sistêmica
e morte.20,22,25
19
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Candidíase cutânea congênita
Rara e pouco conhecida
Manifestação no nascimento ou primeiro dia
de vida (eritema macular difuso
predominantemente na parte superior do
corpo)
Quadro dermatológico: pápulas, vesículas,
pústula, extensa descamação, possibilidade
de paroníquia e distrofia ungueal
Candidíase sistêmica congênita
Grave
Manifestação em prematuros de muito baixo
peso
Quadro clínico: desconforto respiratório
decorrente de pneumonia, possibilidade de
meningite, candidúria e/ou candidemia
Exame macroscópico
Cordão umbilical e membranas:
possibilidade de evidenciação de lesões
patognômicas da funisite por Candida
(pequenas placas arredondadas e amareladas
que se agrupam em formato de colar no
cordão umbilical e, às vezes, se estendem ao
redor da inserção do cordão umbilical).
Exame microscópico e macroscópico
Placenta: possibilidade de evidenciação
de corioamnionite fúngica no lado fetal.
Continua ➜➜➜➜➜
Candidíase sistêmica congênita
A candidíase sistêmica congênita é uma forma grave de candidíase, com mortalida-
de em torno de 60%. Ocorre em prematuros de muito baixo peso, principalmente nos
menores do que 1.000g. Na maioria dos casos, não há antecedente de bolsa rota e,
sim, de dispositivo contraceptivo intra-uterino. A doença pode manifestar-se a partir
de um quadro de candidíase cutânea, entretanto, a manifestação mais freqüente é o
desconforto respiratório decorrente de pneumonia, sendo que menos da meta-
de dos pacientes apresenta lesões cutâneas, o que torna o diagnóstico mais difícil.
Também pode ocorrer meningite, candidúria e/ou candidemia.24
Quadro 4
DIFERENÇAS ENTRE CANDIDÍASE CUTÂNEA E SISTÊMICA
Diagnóstico da candidíase congênita
A confirmação diagnóstica da candidíase congênita é feita pela detecção da Candida
spp. em exame direto de esfregaço ou em cultura de aspirado gástrico, mecônio, ras-
pado de vesículas da pele ou de lesões no cordão umbilical. A hemocultura é negativa
mesmo nos casos de doença sistêmica.28
Quadro 5
EXAMES PARA CONFIRMAÇÃO DIAGNÓSTICA
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Candidíase cutânea congênita: normal Candidíase sistêmica congênita:
evidenciação de importante leucocitose com
neutrofilia e aumento de formas jovens (com
valores maiores do que os habitualmente
verificados na sepse bacteriana). A
hiperglicemia também é freqüente.
Tratamento da candidíase congênita
A candidíase cutânea congênita pode ter resolução espontânea ou ser tratada por
curto período com antifúngico tópico (nistatina creme, clotrimazol ou miconazol).25
A candidíase sistêmica congênita deve ser tratada de forma semelhante à candidíase
sistêmica de origem hospitalar, ou seja, preferencialmente com anfotericina B, sendo
o fluconazol a segunda opção.
O tratamento antifúngico sistêmico está indicado para os recém-nascidos que apresen-
tam, logo após o nascimento, lesões de pele sugestivas de candidíase cutânea congê-
nita (lesões semelhantes a queimaduras) associadas a desconforto respiratório e/ou
sinais de sepse.22
Candidíase mucocutânea
A candidíase mucocutânea, quando se manifesta na primeira semana de vida, é atribuída à
transmissão vertical, pelo contato da mucosa do concepto com o fungo durante o parto vaginal.
A partir da segunda semana, é considerada de origem hospitalar.
Pode apresentar-se como monilíase oral ou dermatite da fralda. Estas afecções são benignas,
mas, nos recém-nascidos de muito baixo peso, aumentam o risco para desenvolvimento posterior
de candidíase invasiva.
O diagnóstico pode ser confirmado rapidamente pelo exame microscópico direto de raspado
das lesões suspeitas (pápulas ou pústulas em pele e/ou placas esbranquiçadas na mucosa oral)
e também pela cultura de material destas lesões.
A monilíase oral pode ser tratada com nistatina (1ml = 100.000 U) procedendo-se à
limpeza oral seguida de 1 a 2ml VO quatro vezes ao dia. Entretanto, a recorrência é
freqüente e a administração do medicamento, muitas vezes, é difícil. Assim, a preferên-
cia atual tem sido o uso de derivados azólicos, seja o gel de miconazol ou o fluconazol
na dose de 3mg/kg/dia VO durante sete dias. Com os azólicos, as taxas de cura são
significativamente melhores.29,30 Para tratamento da dermatite perineal, as opções são:
creme de nistatina ou clotrimazol.
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D1. No que se refere à candidíase congênita, quais são os fatores considerados de risco?
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........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
2. Qual é a diferença na evolução e infecções fúngicas congênitas nos recém-nascidos
de termo e prematuros grandes e nos prematuros de extremo baixo peso?
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........................................................................................................................................................
3. Que exames estão indicados para a obtenção de confirmação diagnóstica da
candidíase congênita e o que eles permitem evidenciar?
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........................................................................................................................................................
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4. Sintetize, em um parágrafo, aspectos a serem considerados no tratamento da
candidíase congênita.
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........................................................................................................................................................
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5. Em que circunstância a monilíase oral e a dermatite da fralda representam maior
risco para o recém-nascido.
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6. No que concerne ao tratamento da monilíase oral, indique aspectos positivos e/ou
negativos do emprego de:
Nistatina –
.......................................................................................................................................
Derivados azólicos –
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AL INFECÇÃO DE ORIGEM HOSPITALAR
Candidíase neonatal sistêmica (invasiva)
A candidíase neonatal sistêmica (invasiva) é a infecção fúngica que mais preocupa os
neonatologistas, pois, além de ser causa freqüente de sepse tardia, é de difícil diag-
nóstico e tratamento, e apresenta mortalidade elevada, geralmente superior a 25%.
Acomete predominantemente prematuros de muito baixo peso que têm como fator
intrínseco de risco a imaturidade do sistema imune, associada com freqüência a outros
fatores de risco, listados a seguir.
Fatores de risco para ocorrência de candidíase neonatal sistêmica
Fatores de risco clássicos
Existem vários fatores de risco para a ocorrência de candidíase neonatal sistêmica. Alguns são
clássicos, descritos também em adultos, como:
1. Antibioticoterapia múltipla, de amplo espectro e por tempo prolongado: a inibição do
crescimento ou supressão da flora bacteriana favorece a proliferação fúngica.1,31,32 Estudo recente
evidenciou forte associação entre o uso de cefalosporinas de terceira geração e ocorrência de
candidemia em recém-nascidos.14
2. Presença de cateter intravascular: o uso de cateter venoso é uma prática freqüente em UTI
neonatal e significativo fator de risco para infecção hospitalar de corrente sangüínea, seja o cate-
ter venoso umbilical, percutâneo ou Broviac. O estafilococo coagulase negativa e a Candida são
os principais agentes das infecções relacionadas ao cateter.33
A colonização da ponta do cateter e/ou da pele no local da inserção, bem como a infu-
são de fluidos contaminados são os mecanismos de invasão microbiana na corrente
sangüínea. A colonização da ponta do cateter é freqüente, favorecendo a ocorrência de
embolia séptica e dificultando o tratamento.31,34
3. Uso de nutrição parenteral ou de lipídeo intravenoso: o uso de nutrição parenteral ou de
lipídeo intravenoso é fator de risco independente da presença de cateter, pois os fungos são
lipofílicos. Soluções com altas concentrações de glicose e lipídeos têm efeito direto, favorecendo
o crescimento e multiplicação dos fungos, podendo ainda atuar indiretamente, retardando a ali-
mentação enteral, o que propicia alteração da flora gastrintestinal.2,31
4. Presença de colonização por Candida ou episódio prévio de candidíase mucocutânea:35
a relação entre colonização fúngica e doença invasiva tem sido apontada em diversos estudos,
principalmente em recém-nascidos de muito baixo peso, sendo que cerca de 30% dos coloniza-
dos desenvolvem doença invasiva.16 A colonização endotraqueal aumenta seis vezes o risco de
doença invasiva,36 e também tem sido evidenciada associação entre grau de colonização no trato
gastrintestinal e manifestação de doença.
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LEMBRAR
O papel da colonização do trato gastrintestinal na patogênese da doença sistêmica
foi recentemente destacado em estudo de coorte multicêntrico, que investigou os
fatores de risco para candidemia em todos os recém-nascidos (de termo e pré-ter-
mo) internados por três ou mais dias em UTI neonatal. Foram detectados 35 casos
de candidemia, sendo que 43% destes foram precedidos pela colonização
gastrintestinal. Embora nesse estudo a colonização não tenha sido fator indepen-
dente de risco, a utilização de tipagem molecular permitiu documentar alta propor-
ção de colonização gastrintestinal prévia com o mesmo clone que causou a
candidemia.2
Outros fatores de risco de candidíase neonatal sistêmica
Outros fatores de risco são peculiares do período neonatal, destacando-se:
1. Prematuridade e especialmente o muito baixo peso ao nascimento são considerados os
principais fatores de risco para candidíase sistêmica, pois aproximadamente 90% dos recém-
nascidos infectados por ela têm peso de nascimento menor do que 1.500g. Recém-nascidos de
muito baixo peso ao nascer são considerados imunoincompetentes e apresentam várias limita-
ções nos mecanismos imunes, incluindo:
■■■■■ menor função fagocitária de neutrófilos;
■■■■■ menor atividade anticândida dos macrófagos;
■■■■■ menor número de células T;
■■■■■ imaturidade da barreira cutânea, entre outros.1-3,32
Deve-se considerar que o muito baixo peso está fortemente correlacionado à baixa idade gestacional
e esta é o melhor indicador da função imune. No estudo de Saiman e colaboradores, a idade
gestacional menor do que 32 semanas foi fator independente de risco para candidemia.2
2. Presença de cânula endotraqueal ou traqueostomia. A intubação é um procedimento fre-
qüente no período neonatal e importante fator de risco para colonização endotraqueal e
candidemia, pois a presença da cânula abole o mecanismo de limpeza mucociliar das vias aére-
as. Além disso, a manobra de aspiração da cânula promove a colonização bidirecional envolven-
do o trato respiratório e digestivo.2,36
3. Malformação congênita, principalmente do trato gastrintestinal e cardiopatias são fato-
res de risco em recém-nascidos maiores do que 2.500g com internação prolongada em UTI
neonatal.35
4. Uso de corticosteróides e antagonistas de receptor de histamina subtipo 2 (bloqueadores
de H2). O uso de corticosteróide por tempo prolongado, antigamente proposto para o tratamento
da displasia broncopulmonar, ou mesmo o uso precoce e de curta duração que esporadicamente
tem sido feito no tratamento da hipotensão refratária de prematuros extremos, aumenta o risco de
invasão e disseminação fúngica, pois compromete a resposta imune, principalmente a função das
células T, e altera a flora intestinal.14,37 Os bloqueadores de H2 têm efeito adverso na função de
neutrófilos, além de alterar o pH gástrico, importante barreira de defesa.2
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Antibioticoterapia
Presença de cateter
intravascular
Nutrição parenteral
Colonização por Candida
ou episódio prévio
1. Descreva as manifestações da candidíase neonatal sistêmica (invasiva).
.......................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
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........................................................................................................................................................2. Componha o quadro, distinguindo aspectos importantes de cada fator de risco clássi-
co:
3. Por que motivo(s) a colonização do trato gastrintestinal pode ser considerada tam-
bém um fator de risco?
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4. Por que a prematuridade e o muito baixo peso ao nascimento são considerados os
principais fatores de risco do período neonatal?
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........................................................................................................................................................
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5. Explique a relação existente entre os procedimentos citados abaixo e os fatores de
risco apresentados no texto:
Intubação –
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Uso de cefalosporinas de terceira geração –
.......................................................................................................................................
Uso de soluções com altas concentrações de glicose e lipídeos –
.......................................................................................................................................
Uso de cateter venoso –
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DManifestações clínicas da candidíase neonatal sistêmica
As manifestações clínicas de infecção fúngica sistêmica podem ocorrer em qualquer
momento durante a hospitalização, entretanto, atualmente, têm sido mais precoces, a
partir da segunda ou terceira semanas de vida.38 O início geralmente é insidioso e as
manifestações são inespecíficas.
Alguns recém-nascidos apresentam apenas candidemia, mas, na maioria dos casos
de candidíase neonatal (75%), existe comprometimento de dois ou mais órgãos,
sendo o quadro clínico da candidíase sistêmica muito semelhante ao da sepse bacteriana.
Às vezes, pode ocorrer sobreposição de infecção por bactérias e fungos. Por esse
motivo, a suspeita de infecção fúngica deve ser aventada frente ao recém-nascido que,
em vigência de adequada terapia antimicrobiana para sepse bacteriana, apresenta cul-
turas negativas, mas sem melhora clínica.14,38
Os principais sinais e sintomas da candidíase sistêmica incluem:1,14
■■■■■ instabilidade térmica,
■■■■■ hipotensão,
■■■■■ deterioração respiratória e apnéias,
■■■■■ distensão abdominal e intolerância alimentar,
■■■■■ sangue oculto nas fezes,
■■■■■ hiperglicemia.
Dentre esses sinais, os mais freqüentes são a disfunção respiratória e apnéias, que estão
presentes em cerca de 70% dos casos. Em estudo retrospectivo, envolvendo 49 casos de sepse
por Candida em UTI neonatal, a hipertermia foi uma manifestação freqüente no início da sepse,
presente em 42,8% dos pacientes.39
Vários recém-nascidos com candidíase apresentam sinais de infecção localizada em um ou
mais sítios, destacando-se:
1. Pele e mucosas: o acometimento desses locais caracteriza a candidíase mucocutânea, que
pode manifestar-se como:
■■■■■ monilíase oral;
■■■■■ dermatite de fraldas (ou candidíase perineal, que é a manifestação mais freqüente);
■■■■■ rash eritematoso com pápulas e pústulas nas superfícies cutâneas úmidas, podendo até
evoluir com abscessos cutâneos.
Recém-nascidos com candidíase mucocutânea, principalmente os de muito baixo peso, têm
risco significativamente maior de desenvolver infecção sistêmica e o uso de nistatina parece
não evitar esta evolução.2,32
2. Sistema nervoso central: meningite e/ou abscessos constituem uma das manifestações
mais freqüentes, ocorrendo em 25 até 60% dos casos de candidíase invasiva, especialmente
nos casos de candidíase disseminada com evolução fatal. O quadro clínico é de sepse, com
poucas manifestações neurológicas, porém, mais de dois terços dos recém-nascidos que fale-
cem por sepse fúngica apresentam cultura de liquor positiva para Candida.40
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AL O quadro de meningite e/ou abscessos por Candida é grave, pode evoluir com compli-
cações, como hidrocefalia e calcificações intracranianas, tem alta taxa de mortalidade e
elevada incidência de seqüelas nos sobreviventes.41
3. Olhos: endoftalmite pode estar presente em 50% dos casos de candidíase sistêmica e o
exame de fundo de olho é recomendado para o diagnóstico precoce da doença invasiva. O
comprometimento ocular inicia-se com coriorretinite de aspecto algodonoso e turvação do
vítreo. A coriorretinite pode provocar neovascularização e está associada a maior incidência e
gravidade da retinopatia da prematuridade.42
4. Coração: a infecção por Candida é a segunda causa de endocardite no recém-nascido. Entre-
tanto, a endocardite é uma manifestação pouco freqüente da candidíase sistêmica. Sua ocor-
rência tem sido atribuída à lesão do endocárdio, ou do endotélio das válvulas cardíacas, cau-
sada por cateter venoso central, com formação de trombo que se coloniza com Candida e
pode evoluir com endocardite ou embolia pulmonar fúngica. Deve-se suspeitar de endocardite
por Candida no recém-nascido com:
■■■■■ quadro séptico;
■■■■■ hepatoesplenomegalia;
■■■■■ petéquias;
■■■■■ abscessos cutâneos;
■■■■■ artrite;
■■■■■ sopro cardíaco.
Eventualmente, são detectadas massas fúngicas intracardíacas que se manifestam com insu-
ficiência cardíaca ou embolia pulmonar.43
5. Rins: a Candida é o principal agente etiológico de infecção urinária em UTI neonatal. Os
recém-nascidos com infecção urinária por Candida freqüentemente apresentam candidemia
e são de alto risco para apresentar comprometimento renal caracterizado por bolas fúngicas
ou abscessos. Cerca de 40% dos recém-nascidos com candidúria apresentam bolas fúngicas
nos rins, com possibilidade de hidronefrose por obstrução uni ou bilateral e até mesmo insufi-
ciência renal.44
6. Ossos e articulações: Candida é um dos principais agentes da artrite neonatal. A osteomielite
e/ou artrite por Candida são atribuídas a fenômeno tromboembólico associado a cateter
vascular, comprometendo predominantemente os membros inferiores. Os sintomas manifes-
tam-se com diminuição da movimentação, edema quente e de aspecto fusiforme, associado a
alterações radiológicas de osteólise e erosão cortical.45
7. Trato gastrintestinal: na sepse fúngica, pode ocorrer enterocolite necrosante ou formação
de abscesso hepático.
1. Considerando sua prática médica e os dados apresentados no texto, que manifesta-
ções tornam semelhantes o quadro clínico da candidíase neonatal e da sepse bacteriana?
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Sítio infectado
Pele e mucosa
Sistema nervoso central
Olhos
Coração
Rins
Ossos e articulação
Trato gastrintestinal
Manifestações clínicas da candidíase
2. Componha o quadro, indicando as manifestações clínicas da candidíase nos sítios
infectados:
Diagnóstico da candidíase neonatal sistêmica
O diagnóstico de candidíase invasiva requer alto grau de suspeita clínica, devendo ser considera-
da a possibilidade de etiologia fúngica no diagnóstico diferencial da sepse tardia, especialmente
em relação ao estafilococo coagulase negativa.
A investigação deve incluir:
■■■■■ Hemograma: exame inespecífico, cuja alteração mais freqüente é a plaquetopenia,
seguida pela leucocitose e aumento de formas jovens. Leucopenia é rara.12 O
hemograma pode estar normal em cerca de 40% dos casos no início do quadro.13,39
■■■■■ Dosagem quantitativa de proteína C-reativa: valores elevados (> 10mg/L) são
detectados na maioria dos casos. Destaca-se que o tempo para normalização des-
ses exames é geralmente superior a sete dias.12
■■■■■ Culturas: de sangue, liquor e urina devem ser realizadas sempre na suspeita de
infecção sistêmica.
Estudos da década de 1980 apontavam baixas taxas de recuperação da Candida nas culturas:
■■■■■ 45% no sangue;
■■■■■ 48% em urina;
■■■■■ 52% no liquor.46
Mais recentemente, com o emprego de novas técnicas de hemocultura como o BACTEC, a cultu-
ra bifásica e a lisecentrifugação, a sensibilidade varia de 50 a 80%.1,14 Para que o material receba
o adequado processamento laboratorial, é importante especificar, no pedido do exame, que a
cultura está sendo solicitada para fungos, lembrando que o crescimento na cultura pode ocorrer
em torno de 48 horas, mas também pode demorar mais do que uma semana.47 Um aspecto de
atenção quanto à hemocultura consiste no fato de que sua positividade pode ser intermitente.
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Na presença de cateter venoso central, recomenda-se que a hemocultura seja colhida desse local
e também de veia periférica.
Devido à demora na obtenção do resultado da hemocultura e por ser freqüente o aco-
metimento renal, a cultura de urina e também o exame a fresco podem auxiliar no
diagnóstico mais precoce. Recomenda-se que a urina seja colhida por via suprapúbica.
A amostra não deve ser obtida de saco coletor, pois leveduras freqüentemente coloni-
zam a mucosa do trato geniturinário e a pele da região perineal. Considera-se como
critério microbiológico para definição de infecção fúngica duas uroculturas positi-
vas para levedura, ou a presença de cristais de Candida na urina. A detecção de
hifas (forma filamentosa do fungo que apresenta caráter invasivo) no exame de urina é
bastante sugestiva de infecção e orienta para o início da terapêutica, mesmo antes da
obtenção dos resultados das culturas.48
O exame do liquor deve incluir, além da cultura, a análise citológica e bioquímica.
As alterações citológicas e bioquímicas do liquor não são muito freqüentes, confor-
me evidenciado no estudo de Fernandez e colaboradores em 23 recém-nascidos
com meningite por Candida. Nesse estudo, a pleiocitose ocorreu em apenas 39% e
hipoglicorraquia em 25% enquanto que a cultura foi positiva em 74%, o que alerta
para um aspecto importante: exame liquórico normal não exclui o comprometi-
mento do sistema nervoso central.49
Culturas de aspirado endotraqueal e de lesões na pele, quando positivas, traduzem coloniza-
ção com maior risco de infecção, norteando para maior vigilância e investigação. A existência de
colonização em mais do que um sítio ou o alto grau de colonização em um sítio implica risco
intermediário-alto para infecção sistêmica.48
Cultura ou exame microscópico direto do “buffy coat” ou creme leucocitário é um bom
método diagnóstico com alta especificidade e melhor sensibilidade do que a hemocultura, en-
tretanto seu uso é limitado pelo volume de sangue necessário para obtenção do creme leucocitário.47
Exame microscópico direto de raspado de lesões cutâneas, de fluidos corporais ou de
biópsias pode possibilitar o diagnóstico rápido.
Testes para detecção de antígenos ou de anticorpos não são disponíveis para uso rotineiro.
Reação em cadeia de polimerase (PCR), se disponível no serviço, pode ser útil para o diagnós-
tico precoce.50
Para localizar possíveis focos de infecção, a investigação diagnóstica de candidíase
invasiva deve incluir exames, tais como:
■■■■■ exame oftalmológico para pesquisa de retinite fúngica;
■■■■■ ecocardiograma: é útil no diagnóstico de endocardite ou de massas fúngicas
intracardíacas, principalmente nos casos de fungemia persistente;
■■■■■ ultra-som renal e de vias urinárias: deve sempre ser realizado, pois o acometi-
mento renal é freqüente. Vários autores recomendam a realização seriada desse
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Dexame, pois as alterações ultra-sonográficas podem manifestar-se após uma a seis
semanas da detecção de candidúria;51
■■■■■ raio X de tórax: pode mostrar infiltrado pneumônico inespecífico;
■■■■■ raio X de ossos: na suspeita de osteomielite e punção articular se houver suspeita
de artrite;
■■■■■ tomografia computadorizada pode auxiliar na detecção de microabscessos em
tecidos profundos, como cérebro, fígado e rins.
1. Que exames devem ser realizados na investigação da candidíase invasiva?
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2. Qual é a vantagem evidenciada pelo emprego de novas técnicas de hemocultura?
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3. Qual o significado da presença de hífas na urina?
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4. Comente os achados liquóricos na meningite fúngica.
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........................................................................................................................................................5. Sintetize, em um parágrafo, a utilidade da inclusão de exames para localizar focos de
infecção na investigação diagnóstica da candidíase invasiva.
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Tratamento da candidíase neonatal sistêmica
O tratamento deve ser iniciado precocemente ao se diagnosticar infecção fúngica
sistêmica e aqui surge um grande problema: o diagnóstico de certeza (culturas positi-
vas) é demorado. Esta é uma realidade freqüente na prática diária, referida com fre-
qüência na literatura, mas recomendações sobre como proceder são baseadas em es-
tudos descritivos ou opiniões de especialistas no assunto, com moderada evidência
apoiando seu emprego.52
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Tratamento de candidíase neonatal sistêmica
Cuidados gerais Remoção do cateter
vascular
Estabilização
respiratória e
hemodinâmica
Candidemia relacionada
ao cateter: em que não
existe comprometimento
de outros sítios e,
portanto, resolve-se
rapidamente após retirada
do cateter e início do
tratamento antifúngico
Uso de
antifúngicos12,38,48,52,53
Anfotericina B
Preparações
lipídicas de
anfotericina B
Flucitosina (5-
fluorocitosina)
Fluconazol
Candidíase disseminada
ou invasiva: quando a
candidemia persiste após
a remoção do cateter e/ou
a Candida é detectada em
outro sítio estéril, além do
sangue
Figura 1 – Esquema de tratamento para a candidíase neonatal sistêmica.
Importante que seja
feita o mais rápido
possível, quando
identificada Candida
no sangue14
Permite
caracterização de
duas categorias de
doenças
O tratamento da candidíase neonatal sistêmica pode ser dividido em três tópicos (Figura 1).
Levando em consideração sua prática clínica, comente brevemente o fluxograma apre-
sentado na Figura 1.
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CASO CLÍNICO
Veja este caso e pense qual seria sua conduta:
RN de idade gestacional 27 semanas, peso de 900g, nascido de parto vaginal com
APGAR 1-6. Mãe com bolsa rota há 48 horas, sem outras intercorrências. Intubado logo
ao nascimento, recebeu duas doses de surfactante exógeno e foi submetido a cateterismo
umbilical e tratado com ampicilina + gentamicina durante sete dias. Estável na segunda
semana de vida, recebendo nutrição parenteral, foi extubado e retirado cateter umbilical
com dez dias de vida. Apresentou, como única intercorrência, extensa e intensa dermatite
perineal, tratada com nistatina. Deteriorou com quatorze dias de vida, apresentando
apnéias e hiperglicemia, leucograma normal, plaquetas = 100.000, PCR = 10mg/L; uréia
= 40mg/dl; creatinina = 1,1mg/dl; hemocultura (obtida do cateter umbilical no dia de sua
retirada) = negativa; cultura de períneo = Candida albicans; urocultura = Candida albicans;
cultura da ponta do cateter = estafilcoco coagulase negativa.
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DComo você trataria esse recém-nascido?
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Resposta
Recomenda-se que recém-nascidos prematuros, de baixo peso ou recém-nascidos com
rotura prolongada de membranas que apresentem manifestações clínicas de candidíase
cutânea disseminada recebam terapia antifúngica sistêmica, tendo como primeira
opção anfotericina B (0,5-1mg/kg/dia atingindo dose total de 10 a 25mg/kg) e como
segunda opção fluconazol.52
Para casos de candidíase sistêmica sem manifestação cutânea, o tratamento empírico
com anfotericina B deve ser considerado no prematuro, principalmente de muito baixo
peso, ou recém-nascido gravemente doente, que apresentam fatores de risco para
candidemia e que estão em tratamento de infecção bacteriana sem apresentar melho-
ra.14 Outra alternativa é adotar os critérios propostos para terapia empírica no paciente
febril com suspeita de candidíase disseminada que incluem colonização por Candida
em múltiplos sítios + múltiplos fatores de risco + suspeita clínica.52
Deve-se considerar que a nefrotoxicidade da anfotericina relaciona-se à dose, por isso, alguns
autores propõem o uso escalonado das menores doses recomendadas (0,25-0,5mg/kg/dia) nos
pacientes que apresentam alto risco de nefrotoxicidade, ou seja, função renal alterada, uso de
drogas nefrotóxicas. Entretanto, anfotericina na dose de 0,5 mg/kg/dia tem espectro antifúngico
semelhante ao fluconazol. Além disso, em pacientes imunocomprometidos com infecção fúngica
sistêmica ou nas infecções por fungos resistentes, o uso de doses baixas de anfotericina pode ter
resultado insatisfatório. Assim, nas infecções graves, a dose máxima diária (1mg/kg/dia) deve ser
atingida o mais rápido possível e, se ocorrer nefrotoxicidade, duas opções são possíveis: reduzir
a dose (o que diminui a eficácia), ou preferencialmente utilizar outra alternativa terapêutica.53
Voltando ao caso do paciente acima citado, você deve ter considerado que ele apresen-
ta quadro clínico de infecção sistêmica, vários fatores de risco e alterações hematológicas
compatíveis com infecção fúngica, além da detecção de Candida em dois sítios. Portan-
to, você deve intensificar sua investigação diagnóstica de candidíase sistêmica
(hemocultura, urocultura suprapúbica, liquor, raio X de tórax) e iniciar o tratamento.
Nesse paciente, que apresenta Candida albicans e função renal alterada, uma boa
opção inicial seria o fluconazol. Porém, se você optou pelaanfotericina B, seria pru-
dente o uso de doses escalonadas, com controle da função renal e, se houver piora
durante o tratamento, seria melhor mudar para fluconazol ou, se disponível, as prepara-
ções lipídicas de anfotericina.
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Candidíase disseminada
Candidemia relacionada ao cateter ou infecções leves
Meningite por Candida
Dose total acumulada
25 a 30mg/kg
10 a 20mg/kg
30mg/kg (no mínimo)
Infecção por Candida
Uso de antifúngicos
Anfotericina B
A anfotericina B é o fármaco de eleição, tem amplo espectro de atividade e, embora
seja um fármaco tóxico, é melhor tolerado pelo recém-nascido do que pelo adulto.
Agente lipofílico do grupo dos polienos, a anfotericina B liga-se ao ergosterol e
outros esteróis da membrana do fungo provocando lise celular. Tem ação fungicida
ou fungostática, conforme sua concentração sérica e padrão de sensibilidade do
fungo. Sua farmacocinética no recém-nascido é pouco conhecida. A anfotericina B é
pouco absorvida pela via digestiva, apresenta alta ligação com proteínas plasmáticas
e mantém nível sérico terapêutico por 24-48 horas.
Por ser organodepositária, principalmente em fígado, baço, rins e pulmões, tem
vida média terminal de até quinze dias. Tem baixa penetração no liquor, vítreo e
líquido amniótico. A excreção é predominantemente renal e lenta, com apenas 5%
de eliminação em 24 horas e 40% após uma semana.
A dose diária ideal não está estabelecida. Classicamente, é recomendado iniciar com
0,25 a 0,5mg/kg/dia IV, infundida lentamente em duas a seis horas e, como dose de
manutenção, 0,5 a 1mg/kg/dia IV em duas a seis horas, a cada 24-48 horas. Em caso
de disfunção renal, o esquema deve ser alterado se houver aumento da creatinina su-
perior a 0,4mg/dl, indicando-se, então, suspensão do tratamento por dois a cinco dias.
Recentemente, tem sido proposto para o tratamento da candidíase sistêmica e da me-
ningite por Candida, a dose de 1mg/kg/dia infundida em duas a quatro horas, sem ne-
cessidade de doses escalonadas.41 Em nossa Instituição, temos iniciado com a dose de
0,5mg/kg/dia e mantemos com 1mg/kg/dia, desde que não haja disfunção renal.
A anfotericina deve ser diluída apenas com soro glicosado, pois a adição de eletrólitos ou o soro
fisiológico provocam precipitação. A concentração máxima para infusão é de 0,1mg/dl e recomen-
da-se que a medicação seja protegida da luz.
O tempo de tratamento é prolongado, geralmente de quatro a seis semanas, variando conforme
a resposta clínica e negativação das culturas. Na candidíase disseminada, a dose total acumu-
lada atinge 25 a 30mg/kg, enquanto nos casos de infecções leves ou candidemia relacionada
ao cateter, a dose total de 10 a 20mg/kg é suficiente. Na meningite por Candida, recomenda-se
atingir no mínimo 30mg/kg, sendo, por vezes, necessária dose ainda maior e, eventualmente, a
administração intratecal de anfotericina na dose inicial de 0,01mg, com aumento gradual até 0,1mg,
e administrada cada dois a três dias.41 A Tabela 1 sumariza os aspectos apresentados sobre o
tratamento.
Tabela 1
ESQUEMA TERAPÊUTICO PARA TRATAMENTO DE INFECÇÃO POR CANDIDA
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PR
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N 
 S
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DDurante o tratamento, as culturas inicialmente positivas devem ser repetidas em curto intervalo de
tempo (em dias alternados até, no máximo, uma vez por semana) até se mostrarem negativas,
sendo recomendada a manutenção do tratamento antifúngico até que todas as culturas permane-
çam negativas durante quatorze dias e haja evidência clínica e laboratorial de resolução da infecção.
Nos casos de meningite, recomenda-se que a terapêutica seja mantida durante quatro semanas
após a resolução de todos os sinais e sintomas, devido ao risco de reincidência da infecção.52,55
Os efeitos adversos da anfotericina são vários e mais do que 40% dos recém-nasci-
dos apresentam efeitos colaterais, destacando-se:
■■■■■ Nefrotoxicidade, com diminuição do fluxo sangüíneo renal, da taxa de filtração
glomerular e lesão tubular. A alteração da função glomerular é representada por
oligúria, aumento de uréia e creatinina. A lesão tubular manifesta-se com hipocalemia
decorrente da perda urinária de potássio, podendo também ocorrer perda de sódio,
magnésio e acidose tubular renal.
■■■■■ Depressão medular representada por anemia e plaquetopenia.
■■■■■ Alteração das enzimas hepáticas.
■■■■■ Tromboflebite é freqüente.
■■■■■ Febre, tremores, taquicardia, hipotensão, náuseas e vômitos, rash cutâneo,
são raros em recém-nascidos.
■■■■■ Arritmias e parada cardíaca podem ocorrer com doses excessivamente altas.
 Como precaução, durante o uso de anfotericina, recomenda-se:
■■■■■ monitorizar a função renal, eletrólitos e hemograma;
■■■■■ manter nível sérico de potássio superior a 3mEq/L, sendo às vezes necessária a
reposição;
■■■■■ evitar o uso de outros agentes nefrotóxicos;
■■■■■ estar atento para a interação de fármacos, lembrando que a alteração renal pode ser
agravada pelo uso de diuréticos e que o corticóide piora a hipocalemia causada pela
anfotericina.
Preparações lipídicas de anfotericina B
As preparações lipídicas de anfotericina B apresentam atividade antifúngica semelhante à da
anfotericina B, com a vantagem de menor toxicidade e melhor tolerância, permitindo o uso de
maiores doses diárias com efetividade e segurança. Essas preparações têm como desvantagem
o custo muito elevado.12,38
Representam uma alternativa quando o paciente tem disfunção renal prévia ou apre-
senta nefrotoxicidade importante durante o uso da anfotericina B, requerendo suspen-
são do tratamento, bem como nos casos de falha com o tratamento convencional.
Estudo recente comparou os resultados do tratamento de candidemia com o uso das prepara-
ções lipídicas em recém-nascidos prematuros com disfunção renal representada pela creatinina
≥ 1,2 mg/dL versus o uso de anfotericina B naqueles com creatinina