Carcinogênese biológica e câncer de TGI

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CARCINOGÊNESE MICROBIANA 
-vírus de RNA e DNA podem ser oncogênicos 
1)Vírus Oncogênicos de RNA (Vírus da Leucemia de Células T Humanas Tipo 1: HTLV-1)
-o HTLV-1 provoca uma forma de linfoma/leucemia de células T; possui um tropismo para as células T CD4+; 
-os vírus oncogênicos de RNA são retrovírus;
-a transmissão de células T infectadas pode ser parenteral (transfusão, uso de drogas injetáveis), sexual ou vertical
-o sítio de integração é idêntico entre as células de um dado câncer;
-são vírus de RNA de fita simples que, após penetrarem em células e por ação de uma transcritase reversa, são convertidos em DNA de fita dupla (provírus) e se integram ao genoma celular
-podem possuir v-ONC (proto-oncogenes) 
-HTLV possui três genes importantes na extremidade 3': (1) o gene TAX codifica a TAX, proteína necessária para a transcrição do mRNA em proteínas estruturais do vírus, ativar outros genes associados a proliferação celular (IL-2, CSF-GM, FOS, MYC, JUN, SIS) e promover instabilidade genômica; (2) o gene REX codifica a REX, que: (a) estimula a transcrição de genes envolvidos na proliferação de linfócitos T (p. ex., IL-2); (b) ativa ciclina D; (c) favorece instabilidade genômica; (3) o gene p21-REX, função pouco conhecida. Para outras informações sobre o HTLV
-gene tax: essencial para a replicação viral (estimula a transcrição do mRNA viral através da ação na repetição terminal longa 5’); a proteína Tax pode ativar a transcrição de diversos genes da célula hospedeira envolvidos na proliferação e na diferenciação das células T, como o gene FOS, (codificam a interleucina-2 (IL-2)) e seu receptor, e o gene para o fator de crescimento mieloide, o fator estimulante de colônia de granulócitos-macrófagos; inativa o inibidor do ciclo celular p16/INK4a e melhora a ativação da ciclina D, desregulando assim o ciclo celular; interfere com as funções de reparo de DNA e inibe os pontos de checagem do ciclo celular mediados por ATM;
-a infecção por HTLV-1 provoca a expansão da população de células policlonais não malignas através de efeitos estimulatórios da Tax na proliferação celular risco aumentado de mutação e instabilidade genômica induzidas por Tax acúmulo de novas mutações e anomalias cromossômicas surgimento de célula/população neoplásica monoclonal de células T, que se replicam independentemente da IL-2;
2)Vírus Oncogênicos de DNA
-quatro vírus: HPV, vírus EpsteinBarr (EBV), vírus da hepatite B (HBV) e herpesvírus do sarcoma de Kaposi (herpesvírus 8) foram implicados na etiologia do câncer humano
-o poliomavírus das células de Merkel pode ter relação na etiologia do câncer;
I)há dois modos de comportamento de uma infecção por vírus de DNA oncogênico: 
-o vírus infecta a célula, e esta permite a transcrição de seus genes precoces e tardios, além da duplicação de seu DNA; com isso, formam-se novas partículas virais, e a célula é destruída (efeito lítico); a célula é chamada permissiva
-a célula não permite a replicação viral e é considerada não permissiva; os genes tardios, responsáveis pela codificação de proteínas do capsídeo, não são expressos, porém os genes precoces são transcritos, a célula permanece viável e o DNA viral integra-se ao genoma da célula hospedeira; 
-esses fenômenos (expressão de genes precoces e integração do DNA viral) parecem ser os responsáveis comuns pela transformação celular
-expressão dos genes iniciais: resulta na síntese de algumas proteínas que atuam na transformação celular, chamadas proteínas transformantes; exemplo: a proteína E1A do adenovírus e a proteína E7 do vírus do papiloma humano, ligam-se à proteína RB, enquanto as proteínas E1B do adenovírus e E6 do vírus do papiloma humano ligam-se à p53 inativação das proteínas RB e p53 perda do controle da proliferação celular 
Bactérias e parasitos podem ocasionalmente associar-se a alguns cânceres
-a participação na carcinogênese não é totalmente esclarecida
-carcinoma de células escamosas da bexiga está associado à esquistossomose vesical (inflamação granulomatosa da mucosa vesical)
-H. pylori associa-se a linfoma MALT (linfoma B, da zona marginal) do estômago e a adenocarcinoma gástrico; suspeita-se que a infecção crônica pela bactéria resulte em hiperestimulação linfocitária, podendo ocorrer alterações genômicas que levam ao linfoma
Inflamação Crônica e Câncer
-risco aumentado de desenvolvimento do câncer em indivíduos afetados por diversas doenças crônicas inflamatórias do trato gastrointestinal 
-os mecanismos exatos não são conhecidos a resposta imune pode se tornar desadaptada, promovendo a tumorigenêse
-injúria tecidual proliferação compensatória de células para reparar o dano, com o auxílio e cooperação de fatores de crescimento, citocinas, quimiocinas e outras substâncias promovem a sobrevivência celular, o remodelamento tecidual e a angiogênese e podem causar estresse genômico e mutações; além disso, as células imunes ativadas também produzem EROs (diretamente genotóxicas) e podem promovem a sobrevivência celular mesmo na presença de dano;
-exemplo: a expressão da enzimaciclo-oxigenase-2 (COX-2), que converte o ácido araquidônico em prostaglandinas, é induzida por estímulos inflamatórios e apresenta-se aumentada nos tumores do cólon 
EPIGENÉTICAS
-as células cancerosas são caracterizadas por uma hipometilação global do DNA e por hipermetilação seletiva em regiões promotoras localizadas
-o CDKN2A (afetam as vias da p53 e da Rb), que codifica dois supressores de tumor (p14/ARF e p16/INK4a); o p14/ARF é silenciado epigeneticamente nos tumores malignos de cólon e gástricos enquanto o p16/INK4a é silenciado em uma ampla gama de cânceres;
-genes supressores de tumor sujeitos ao silenciamento por metilação (hipermetilação): gene de reparo do pareamento errôneo MLH1, no câncer colorretal
GASTRITE CRÔNICA ASSOCIADA AO H. PYLORI 
1)Helicobacter pylori 
-primeira bactéria classificada como carcinogênica (envolvida na gênese tanto dos adenocarcinomas gástricos quanto dos linfomas gástricos)
-a infecção pelo H. pylori é a mais prevalente na espécie humana; geralmente ocorre na infância
-associa-se a baixa condição socioeconômica, superpopulação doméstica, educação limitada, etnia afro-americana ou méxico-americana, residência em áreas rurais; 
-a grande maioria das pessoas permanece infectada por toda a vida;
-no Brasil, o H. pylori é responsável por cerca de 80% dos casos de GC;
-geralmente há alta produção de ácido;
-mecanismos de patogenia: flagelos, os quais permitem que a bactéria seja móvel no muco viscoso; urease, a qual gera amônia da ureia endógena e assim eleva o pH gástrico local; adesinas, que acentuam a aderência bacteriana à superfície das células foveolares; toxinas, como a CagA;
-gera inflamação, atividade e formação de folículos linfoides (50% dos casos), aumento da proliferação celular (que volta ao normal após erradicação do microrganismo), alterações degenerativas, edema, congestão e erosões
-estudos epidemiológicos indicam que infecção por H. pylori, especialmente por cepas virulentas Cag A, aumenta o risco de carcinoma gástrico (provoca respostas inflamatória e imunitária mais vigorosas, com maior grau de lesão da mucosa gástrica) regeneração e liberação radicais livres de 02 e NO pelos leucócitos exsudados; além disso, a proteína Cag A estimula a divisão celular.
-envolve a proliferação aumentada de células epiteliais e um histórico de inflamação crônica ambiente inflamatório contém numerosos agentes genotóxicos (como EROs) gastrite crônica, seguida por atrofia gástrica, metaplasia intestinal das células do revestimento, displasia e câncer (leva décadas para se completar e ocorre em somente 3% dos pacientes infectados)
-o genoma do H. pylori contém genes diretamente implicados na oncogênese, como o gene associado à citotoxina A (CagA); o CagA penetra nas células epiteliais gástricas onde gera diversos efeitos como a iniciação de uma cascata de sinalização que mimetiza a estimulação desregulada de fatores de crescimento
-o H. pylori tambémestá associado a um risco aumentado para o desenvolvimento de linfomas gástricos (linfomas da mucosa associada ao tecido linfoide, ou MALTomas); parece envolver fatores específicos de cepas do H. pylori, como polimorfismos nos promotores de citocinas inflamatórias, como a IL-1 e o fator de necrose tumoral (TNF); infecção por H. pylori aparecimento de células T reativas ao H. pylori proliferação policlonal de células B
-estágio inicial: células permanecem dependente do estímulo através das células T (fator de transcrição NF-κB); a erradicação do H. pylori pela terapia antibiótica “cura” o linfoma através da remoção dos estímulos antigênicos;
-estágios posteriores: mutações adicionais, como uma translocação (11;18) que provoca a ativação do NF-κB o MALToma não mais requer o estímulo antigênico da bactéria para seu crescimento e sobrevivência, desenvolvendo a capacidade de se disseminar para outros tecidos, além do estômago.
-após décadas de infecção hipotrofia da mucosa gástrica e focos de metaplasia intestinal
-cepas virulentas (expressam o gene CagA (marcador da ilha de patogenicidade Cag)), têm inflamação mais intensa e com maior dano celular; se aderem mais fortemente ao epitélio gástrico (o microrganismo não invade a mucosa) e desencadeiam liberação de grande quantidade de citocinas, princ/ IL-8, IL-1beta; além disso, a proteína CagA interfere no ciclo celular, estimulando a proliferação epitelial
-citotoxina VacA: produz maior dano
-polimorfismos em genes (do hospedeiro) que codificam certas citocinas pró-inflamatórias (p. ex., IL-1beta, TNF-alfa) associam-se a maior grau de inflamação
-fatores do hospedeiro com os da bactéria: podem surgir quadros de hiper, hipo ou normocloridria;
ÚLCERA PÉPTICA (UP) 
-consiste em lesão escavada, geralmente única e crônica, que se forma na mucosa esofagogastrointestinal em consequência de digestão acidopéptica dos tecidos;
-mais frequentemente associada à gastrite crônica hiperclorídrica induzida por H. pylori, a qual está presente em 85% a 100% dos indivíduos com úlceras duodenais e em 65% com úlceras gástricas
-mais comum nos homens
-a infecção por H. pylori e o uso de AINEs são as principais causas subjacentes da DUP e ambos comprometem as defesas mucosas enquanto causam danos à mucosa
-origina-se no bulbo duodenal ou na mucosa gástrica em 98% dos casos, sendo mais prevalente no duodeno
-a lesão resulta da digestão da mucosa pela secreção acidopéptica, que ocorre quando se rompe o equilíbrio entre as defesas da mucosa e a ação agressiva do suco gástrico; em princípio, a ruptura do equilíbrio entre esses dois fatores ocorre em três condições: (a) queda das defesas locais; (b) aumento da agressão; (c) associação desses dois fatores
*a maior capacidade de secreção ácida do estômago em pacientes com UD pode estar relacionada com: (1) maior população de células parietais; (2) maior sensibilidade das células parietais à gastrina maior secreção de ácido do que a de indivíduos normais; (3) hipergastrinemia (por hiperplasia de células G ou transtornos nos mecanismos inibidores da sua síntese)
*Gastrina é sintetizada pelas células G
Tumores 
-as neoplasias gástricas mais comuns são as de natureza epitelial, sendo o carcinoma o tumor mais frequente e importante (90 a 95% dos tumores malignos do estômago)
-pólipos, constituem na sua maioria lesões hiperplásicas da mucosa (pólipos hiperplásicos, pólipos de glândulas fúndicas), não constituindo, portanto, neoplasias
-pólipos adenomatosos, mais importantes pelo potencial de transformação maligna que apresentam
-linfomas são os tumores não epiteliais mais comuns são linfomas. Tumores do estrema gastrointestinal são neoplasias de natureza mesenquimal com risco de malignização variável, encontrados no estômago e no intestino delgado
 
Pólipos 
-no TGI, pólipo é a lesão originada na mucosa e constituída pela proliferação de seus componentes; 
-faz protrusão na luz e pode ser séssil ou pediculado 
-pólipos gástricos são pouco comuns, geralmente não dão manifestações clínicas e são achados incidentais de endoscopias (4 a 5% dos exames) ou de peças de ressecção cirúrgica; podem estar associados a síndromes poliposas de natureza neoplásica (menos de 10%), ex: polipose familial do cólon
a)Adenoma (pólipo adenomatoso) 
-de acordo com a OMS, adenoma gástrico é neoplasia benigna, circunscrita e formada por estruturas tubulares e vilosas revestidas por epitélio displásico
-focos de transformação maligna no momento do diagnóstico em até 75% dos casos, dependendo das dimensões da lesão (risco maior acima de 2 cm de diâmetro); 
-focos de carcinoma na mucosa adjacente são vistos em até 30% dos caso;
Adenocarcinoma Gástrico
-o Adenocarcinoma gástrico (AG) é a neoplasia mais frequente e importante do estômago, representando mais de 90% dos tumores malignos do órgão
-a prevalência de CG é maior em populações de baixa condição socioeconômica
-o Brasil encontra-se em uma faixa de risco médio a alto (20,6 óbitos/100.000)
-existem 2 formas de AG
a)carcinoma do tipo intestinal
-comum em populações de alto risco
-acomete preferencialmente homens (1,8 a 2 H:l M)
-média de idade em torno de 60 anos;
-associa-se a gastrite crônica atrófica e metaplasia intestinal
-é constituído por glândulas mais ou menos diferenciadas, com escassa secreção de muco
b)carcinoma do tipo difuso 
-é mais frequente em populações de baixo risco, nas quais corresponde a cerca de 50% dos casos; 
-acomete igualmente ambos os gêneros
-idade média: 50 anos 
-não tem relação com gastrite crônica atrófica nem com metaplasia intestinal
c)etiopatogênese
-multifatorial; resulta da interação de fatores ambientais e do indivíduo
I)ambientais: 
Infecção pelo H. Pylori
-foi classificado como carcinógeno do tipo I pela OMS; 
-capacidade de promover proliferação celular: induz proliferação celular na mucosa gástrica diretamente, por ação de CagA ou produção de amônia ou indiretamente, pelo dano celular
-atividade inflamatória pelo infiltrado neutrofílico, pois os neutrófilos liberam compostos nitrosos sabidamente mutagênicos: metabólitos reativos do nitrogênio (que derivam da síntese do óxido nítrico (NO) pela enzima iNOS (sintetase indutível do óxido nítrico))
-indução de gastrite crônica atrófica;
-concentrações mais baixas de ácido ascórbico no suco gástrico do que os não infectados (inibe a formação de compostos nitrosos e de radicais livres de 02) 
-componentes da dieta (dietas ricas em alimentos salgados, alimentos e bebidas contendo compostos potencialmente mutagênicos, como nitratos (conservantes de alimentos e bebidas derivadas do malte), benzopireno e derivados (alimentos defumados) e tanino (vinho tinto), e/ou deficientes em compostos antioxidantes (vitaminas C e E))
*atrofia gástrica resulta em hipo ou acloridria e consequente aumento do pH, possibilitando o crescimento de bactérias capazes de converter nitratos da dieta em nitritos; nitritos + aminas nitrosaminas
II)fatores relacionados com o hospedeiro 
-são constitucionais (genéticos) e condições ou lesões pré-cancerosas, que por sua vez podem estar relacionadas, em parte, com fatores ambientais.
Condições pré-cancerosas: são doenças em que o risco de surgir uma neoplasia é maior no seu portador do que na população em geral
Lesões pré-cancerosas: são alterações morfológicas nas quais o risco de transformação maligna é maior do que no tecido normal onde o câncer se origina
Condições pré-cancerosas para AG: 
-gastrite crônica atrófica (GCA) multifocal; 
-úlcera péptica gástrica
-adenomas, nos quais a transformação maligna é comum, particularmente nas lesões maiores (até 80% de risco de transformação maligna)
-gastrectomia parcial: o risco de desenvolvimento de AG no coto gástrico é três a cinco vezes maior do que na população em geral
-doença de Ménétrier
Lesões pré-cancerosas gástricas
-são metaplasia intestinal e displasia (neoplasia intraepitelial)
a)Metaplasia intestinal (MI):
-substituição do epitélio gástrico por epitélio com fenótipointestinal, associado ou não a fenótipo gástrico; 
-quase sempre está associada a GCA
-possui três padrões: tipo I (completo); tipo II (incompleto): há distorção arquitetural discreta e as criptas são irregulares; tipo III (incompleto): as glândulas apresentam maior distorção arquitetural do que no tipo II, e o epitélio pode apresentar atipias e perda da diferenciação
b)Displasia (neoplasia intraepitelial)
-lesão plana caracterizada por atipias citológicas e arquiteturais e distúrbios da proliferação e diferenciação celulares 
-quase sempre do tipo incompleto
-é classificada como de baixo e alto graus de acordo com a intensidade das alterações 
-podem ser removidas por mucosectomia durante endoscopia.
 
INTESTINO DELGADO
-tumores malignos do intestino delgado são incomuns
-sua baixa frequência é atribuída a trânsito intestinal rápido, escassez de bactérias, presença de IgA secretora e resistência da mucosa à ação de agentes cancerígenos
INTESTINO GROSSO
Pólipos não neoplásicos 
-constituem a maioria dos pólipos colônicos (cerca de 90%)
-podem ser de três tipos: hiperplásicos, hamartomatosos e inflamatórios
a)Pólipos hiperplásicos
-são os mais frequentes
-geralmente pequenos (0,1 a 1,0 cm), sésseis e múltiplos;
-sua frequência aumenta com a idade (mais comuns no retossigmoide de indivíduos acima de 50 anos)
-a distinção macroscópica com os pólipos neoplásicos não é possível;
-lesões benignas, não neoplásicas, mas podem fazer parte de lesões mistas, sendo precursores do câncer do cólon
b)Pólipos hamartomatosos
-são lesões decorrentes de defeitos do desenvolvimento e constituídas por tecidos dos próprios do local, com diferenciação aberrante
-podem ser esporádicos ou associados a síndromes hereditárias
c)Pólipos inflamatórios (pseudopólipos)
-são lesões nodulares de 0,2 a 1,5 cm, secundárias a ulceração e reparo da mucosa, que surgem após inflamações no cólon
-frequente em pacientes com doença inflamatória intestinal de longa duração
Pólipos neoplásicos (adenomas) 
-compreendem as neoplasias benignas mais comuns do intestino grosso
-são constituídos por proliferação das células epiteliais que revestem a mucosa, com diferentes graus de distúrbio da diferenciação celular (displasia)
-podem ser únicos ou múltiplos e apresentam tamanho e aspecto variados
-sua prevalência aumenta com a idade, não havendo diferença entre homens e mulheres
-existe predisposição familial para o adenoma isolado, com risco cerca de quatro vezes maior de aparecimento de lesões entre parentes de primeiro grau e de desenvolvimento de adenocarcinoma
-mais de 70% desses pólipos localizam-se no retossigmoide
-a complicação mais relevante são focos de transformação maligna
Transformação maligna dos adenomas 
A probabilidade de se encontrar carcinoma em adenoma correlaciona-se com: 
-o tamanho da lesão (maior que 2 cm)
-sua estrutura histológica (tubular ou vilosa) 
-a intensidade das atipias celulares (grau de displasia) 
-exemplo: lesão séssil maior que 4 cm apresenta risco de 40% de albergar carcinoma
-o carcinoma é considerado invasivo quando ultrapassa a muscular da mucosa
Tumores malignos
-95% dos tumores malignos do intestino grosso são representados por adenocarcinomas
-outras compreendem linfomas, tumor carcinoide e tumores mesenquimais 
1)Carcinogênese do cólon 
O carcinoma colorretal inclui os tipos: 
-esporádico (não hereditário), que corresponde à maioria dos casos e ocorre em indivíduos sem história familial
-hereditário, que inclui: polipose familial do cólon (familial adenomatous poliposis -FAP), de herança autossômica dominante; carcinoma hereditário sem polipose (hereditary nonpoliposis colorectal cancer -HNPCC)
-na polipose familial do cólon, o desenvolvimento do carcinoma ocorre cerca de 10 a 15 anos antes da faixa etária de incidência dos carcinomas esporádicos
Fatores ambientais, particularmente hábitos alimentares e estilo de vida, constituem os principais fatores de risco para o desenvolvimento de câncer do cólon
Genes: perda da função de genes supressores de tumor e ativação de oncogenes 
A carcinogênese colorretal está relacionada com duas vias, denominadas via supressora (APC/beta-catenina) e via mutadora (de instabilidade de microssatélites)
1)Via supressora
-ocorre na maioria dos carcinomas colorretais, como nos tumores esporádicos ou na polipose familial do cólon (FAP) 
-nesse modelo, o carcinoma colorretal desenvolve-se segundo uma sequência de eventos moleculares, em etapas cumulativas, com correspondência morfológica, denominada sequência adenoma-carcinoma, que é corroborado pelos seguintes fatos: (1) a prevalência de adenomas e carcinomas é similar em diversas populações; (2) ambas as lesões localizam-se preferencialmente no cólon e/ou no reto; (3) o pico de incidência dos adenomas precede em alguns anos (até uma década) o pico de incidência do carcinoma; (4) o risco de carcinoma relaciona-se diretamente com o número de pólipos, havendo malignização constante nos portadores da FAP; (5) áreas de adenoma adjacentes a carcinoma são comuns em lesões invasoras em fase inicial; (6) diminuição da incidência de carcinoma colorretal em grupos de pacientes com adenoma acompanhados em programas de rastreamento de carcinoma colorretal
Na via supressora da carcinogênese colônica, há transtornos na regulação da proliferação celular
-instabilidade genômica mutações sucessivas em genes supressores e proto-oncogenes adenomas evoluem para adenocarcinoma
-mutações no gene APC constituem o evento mais precoce em 80% dos carcinomas esporádicos
-progressão de adenoma para carcinoma deve-se a mutações adicionais e/ ou a perda de heterozigosidade (LOH = loss ofhet erozygosity) em alguns genes que promovem crescimento do adenoma, aumento do grau de displasia e desenvolvimento da capacidade invasiva
*displasias (criptas aberrantes ou lesões displásicas associadas a doença inflamatória intestinal) podem originar carcinomas sem passar pelo estágio de adenoma
Principais genes mutados no carcinoma colorretal
a)APC
-muito envolvido na patogênese da polipose familial do cólon (FAP), também ocorre em 60 a 80% das formas esporádicas do câncer colorretal
-perda do gene APC é encontrada nas fases iniciais da tumorigênese colônica
-o APC liga-se à beta-catenina (proteína citoplasmática que possui diversas funções) forma-se um complexo (APC-beta-catenina) favorece a degradação da beta-catenina na células
-com mutação no gene APC, o complexo não se forma a beta-catenina não é degradada desloca-se para o núcleo, onde atua como fator de transcrição para diversos genes (p. ex., MYC, ciclinas etc.) que estimulam a divisão celular; há também diminuição da apoptose
b)K-RAS
-o RAS é o oncogene mais frequentemente ativo em adenomas e carcinomas do cólon
-mutações no RAS são encontradas em menos de 10% dos adenomas pequenos e em cerca de 50% dos adenomas maiores e carcinomas (sugerindo atuação durante a progressão da neoplasia)
c)SMAD
-os genes SMAD2 e SMAD4 estão envolvidos na sinalização do TGF-beta, que inibe a proliferação celular
-perda da função desses genes autonomia de proliferação celular
d)p53
-situado no cromossomo 17 
-codifica uma fosfoproteína nuclear que inibe a proliferação celular e desencadeia a apoptose quando há injúria 
-mutações no gene p53 são raras em adenomas e aparecem em 70 a 80% dos carcinomas
2)Via mutadora
-o carcinoma hereditário sem polipose (HNPCC) e pequeno número de casos esporádicos de carcinoma colorretal apresentam uma sequência carcinogênica distinta que envolve mutações em genes de reparo do DNA
-associa-se à instabilidade de microssatélites
-caracteriza-se por alterações genômicas (mutações ou inativação) em genes de reparo do DNA
-a maioria das mutações envolve o hMSH2 e o hMLH1
-no genoma humano, existem 50.000 a 100.000 sequências repetitivas de um a seis nucleotídios chamadas microssatélites mutações nos genes de reparo do DNA associam-se muitas vezes a alterações nas sequências repetitivas, referidascomo instabilidade de microssatélites (IMS)
-mutações nesses genes (detectadas por IMS) resultam em aumento da proliferação celular e/ou diminuição da apoptose aumentam 100 a 1.000 vezes a taxa de novas mutações
HNPCC
-indivíduos jovens (abaixo de 50 anos)
-predominam no cólon direito
-são carcinomas pouco diferenciados (frequentemente com reação linfoide) ou mucossecretores 
-pelo menos três membros da família devem ser portadores de carcinoma do cólon, comprovado histologicamente, sendo um deles parente em primeiro grau dos outros dois; 
-FAP deve ser excluída; 
CARCINOMAS ESPORÁDICOS 
-predominam no cólon direito
-apresentam baixa frequência de mutações da via supressora (10%)
CA ESTÔMAGO
-adenocarcinoma (responsável por 95% dos tumores), linfoma (3% dos casos) e leiomiossarcoma (iniciado em tecidos que dão origem aos músculos e aos ossos)
-o pico de incidência ocorre aos 70 anos (65% dos pacientes diagnosticados com câncer de estômago têm mais de 50 anos)
-maioria em homens
-terceiro lugar na incidência entre homens e em quinto entre as mulheres
-alta mortalidade na América Latina
a)prevenção
-dieta balanceada (vegetais crus, frutas cítricas e alimentos ricos em fibras); ácido ascórbico (vitamina C) e betacaroteno (precursor da vitamina A) são protetores contra o câncer de estômago, pois evitam que os nitritos (conservantes encontrados em alimentos industrializados) se transformem em nitrosaminas
b)fatores de risco
-tabagismo; bebidas alcoólicas
-sexo masculino
-idade > 50
-dieta pobre em carnes e peixes; alto consumo de alimentos defumados, enlatados, com corantes ou conservados em 
-conservação inadequada dos alimentos
-ingestão de água com alta concentração de nitrato
-doenças pré-existentes: anemia perniciosa, lesões precancerosas (como gastrite atrófica e metaplasia intestinal) e infecções pela bactéria Helicobacter pylori (presente nos alimentos e na água potável, a H. pylori é considerada a segunda mais frequente, só superada pelas bactérias da cárie; estima-se que ela habite o estômago de cerca de 70% da população no Brasil, porém somente indivíduos predispostos geneticamente, ou seja, que tenham nascido com um receptor no estômago capaz de hospedar a bactéria, são afetados; predomina nas regiões onde o nível socioeconômico é mais baixo)
-fumantes que ingerem bebidas alcoólicas ou que já tenham sido submetidas a operações no estômago têm maior probabilidade de desenvolver esse tipo de câncer
-pessoas com parentes que foram diagnosticados com câncer de estômago
c)diagnóstico
-são utilizados dois exames: a endoscopia digestiva alta, o método mais eficiente, e o exame radiológico contrastado do estômago
-endoscopia: permite a avaliação visual da lesão, a realização de biópsias e a avaliação citológica
-radiografia contrastada do estômago: áreas anormais ou tumores
-grande parte dos casos de câncer de estômago é diagnosticada em estágio avançado porque não há sintomas específicos, principalmente nas fases iniciais. 
-ultrassonografia endoscópica: permite avaliar o comprometimento da parede gástrica e a propagação das células cancerosas para órgãos próximos e nódulos linfáticos
Sinal de alerta: dor abdominal superior crônica, sem melhora com tratamento clínico, aparecimento recente de indigestão, perda de peso.
CA COLORRETAL
-prevenção: dieta rica em fibras (frutas, verduras, legumes, cereais integrais, grãos e sementes), prática de atividade física regular
-risco: consumo de bebidas alcoólicas, de carnes processadas e de quantidades acima de 300 gramas de carne vermelha cozida por semana; idade acima de 50 anos, história familiar de câncer colorretal, história pessoal da doença (já ter tido câncer de ovário, útero ou mama), obesidade, inatividade física, doenças inflamatórias do intestino (como retocolite ulcerativa crônica e doença de Crohn) e doenças hereditárias (como polipose adenomatosa familiar (FAP) e câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC))
-foi sugerido que uma dieta gordurosa aumenta a excreção de ácidos biliares, que, por sua vez, podem se tornar carcinogênicos ou promotores de carcinogênese
Colonoscopia é principal exame para diagnóstico e prevenção, sendo o padrão-ouro
Detecção precoce
-dois exames principais: pesquisa de sangue oculto nas fezes e endoscopias (colonoscopia ou retossigmoidoscopias)
-devem ser realizados em pessoas com sinais e sintomas sugestivos de câncer colorretal visando seu diagnóstico precoce, ou naquelas sem sinais e sintomas (rastreamento), mas pertencentes a grupos de maior risco
-a OMS preconiza o rastreamento sistemático de pessoas acima de 50 anos naqueles países com condições de garantir todas as etapas de cuidado ao paciente com este câncer.
-o diagnóstico requer biópsia (exame de fragmento de tecido retirado da lesão suspeita). A retirada do fragmento é feita por meio de aparelho introduzido pelo reto (endoscópio)
Recomenda-se o rastreamento para o câncer de cólon e reto usando pesquisa de sangue oculto nas fezes, colonoscopia ou signoidoscopia, em adultos entre 50 e 75 anos. Os riscos e os benefícios variam conforme o exame de rastreamento. Grau de recomendação A.
Sinal de alerta: mudança nos hábitos intestinais, perda inexplicada de peso, anemia, sangue nas fezes.