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Síndromes Paraneoplásicas (RESUMO)

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Síndromes Paraneoplásicas 
TUTORIAL 9 
P É o termo utilizado para indicar distúrbios que acompanham tumores benignos ou malignos, mas que não estão relacionados 
diretamente com o efeito de massa ou com a invasão do tumor primário 
P Quase todos os tipos de tumor têm potencial para produção de hormônios ou citocinas, ou para indução de respostas 
imunológicas 
P Os sinais e sintomas, bem como as alterações metabólicas, associados aos distúrbios paraneoplásicos podem passar 
despercebidos no contexto de um câncer e seu tratamento 
Síndromes Endócrinas 
P Os hormônios podem ser produzidos por fontes eutópicas ou ectópicas 
↳ Eutópico → se refere à produção de hormônio a partir de uma fonte tecidual atípica 
↳ Ectópico → fisiologia anormal associada à produção de hormônios por células neoplásicas. Além disso, também se 
caracteriza por uma regulação anormal da produção hormonal (p. ex., defeito do controle por feedback) e do 
processamento de peptídeos (resultando em precursores grandes e não processados) 
▪ Mecanismo genético (raro) → Por exemplo, a translocação do gene do paratormônio (PTH) pode resultar em níveis 
elevados de expressão de PTH em outros tecidos além da glândula paratireoide 
▪ Desdiferenciação celular → Desdiferenciação parcial ou que algumas vias seletivas estejam liberadas. Esses perfis 
de expressão provavelmente refletem modificações epigenéticas que alteram repressão transcricional, expressão 
de microRNA e outras vias que controlam a diferenciação celular. Podem liberar hCG, proteína relacionada ao PTH, 
alfafetoproteína, etc. 
▪ A produção excessiva e desregulada de hormônios, como ACTH, PTHrP ou vasopressina, pode gerar morbidade 
substancial e complicar o plano de tratamento 
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS CAUSADAS POR PRODUÇÃO ECTÓPICA DE HORMÔNIOS 
SÍNDROMES 
PARANEOPLÁSICAS 
HORMÔNIO ECTÓPICO TIPOS TUMORAIS CARACTERÍSTICOS 
Comuns 
Hipercalcemia da 
malignidade 
Proteína relacionada com o paratormônio (PTHrP) 
Células escamosas (cabeça e pescoço, pulmão 
e pele), mama, geniturinário, gastrointestinal 
1,25-di-hidroxivitamina D Linfomas 
Paratormônio (PTH) (raro) Pulmão, ovário 
Prostaglandina E2 (PGE2) (raro) Renal, pulmonar 
Síndrome da secreção 
inapropriada de 
hormônio antidiurético 
(SIADH) 
Vasopressina 
Pulmão (células escamosas, pequenas células), 
gastrointestinal, geniturinário, ovário 
Síndrome de Cushing 
Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) 
Pulmão (pequenas células, carcinoide 
brônquico, adenocarcinoma, células 
escamosas), timo, ilhotas pancreáticas, 
carcinoma medular de tireoide 
Hormônio liberador de corticotrofina (CRH) (raro) 
Ilhotas pancreáticas, carcinoide, pulmão, 
próstata 
Expressão ectópica de peptídeo inibidor gástrico (GIP), 
hormônio luteinizante (LH)/gonadotrofina coriônica humana 
(hCG), outros receptores ligados à proteína G (raros) 
Hiperplasia suprarrenal macronodular 
Menos comuns 
Hipoglicemia não de 
células das ilhotas 
Fator de crescimento semelhante à insulina tipo II (IGF-II) 
Tumores mesenquimais, sarcomas, 
suprarrenais, hepáticos, gastrintestinais, 
renais, prostáticos 
Insulina (raro) Colo uterino (carcinoma de pequenas células) 
Feminização em homens 
hCG (é produzida de forma eutópica por tumores trofoblásticos. 
Determinados tumores produzem quantidades desproporcionais das 
subunidades hCG α ou hCG β. Níveis elevados de hCG raramente 
causam hipertireoidismo em razão da ligação fraca com os receptores 
do TSH) 
Testículos (embrionário, seminomas), 
germinomas, coriocarcinoma, pulmão, fígado, 
ilhotas pancreáticas 
Diarreia ou 
hipermotilidade 
intestinal 
Calcitonina (é produzida de forma eutópica pelo carcinoma medular 
da tireoide, sendo usada como marcador tumoral) 
Pulmão, cólon, mama, carcinoma medular de 
tireoide 
Peptídeo intestinal vasoativo (VIP) Pâncreas, feocromocitoma, esôfago 
Raros 
Osteomalácia 
oncogênica 
Fosfatonina (fator de crescimento do fibroblasto 23 [FGF23]) 
Hemangiopericitomas, osteoblastomas, 
fibromas, sarcomas, tumores de células 
gigantes, próstata, pulmão 
Acromegalia 
Hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH) 
Ilhotas pancreáticas, carcinoudes brônquicos e 
outros carcinoides 
Hormônio do crescimento (GH) Pulmão, ilhotas pancreáticas 
Hipertireoidismo Hormônio estimulante da tireoide (TSH) 
Mola hidatiforme, tumores embrionários, 
estroma ovariano 
Hipertensão arterial Renina 
Tumores justaglomerulares, rins, pulmão, 
pâncreas, ovário 
 
P A hipercalcemia humoral do câncer (HHC) ocorre em até 20% dos pacientes 
P Mais comum nos cânceres de pulmão, cabeça e pescoço, pele, esôfago, mama e trato geniturinário e nos casos de mieloma 
múltiplo e linfomas 
P Mais frequentemente associado à produção excessiva de PTHrP 
P Muitas metástases ósseas (p. ex., metástases do câncer de mama, mieloma múltiplo) podem produzir PTHrP, ocasionando 
osteólise local e hipercalcemia 
P Pode afetar o início e a progressão de tumores atuando por meio de vias pró-sobrevida e da quimiocina 
P PTHrP está estruturalmente relacionada com o PTH e se liga a seu receptor, o que explica as características bioquímicas 
semelhantes entre a HHC e o hiperparatireoidismo 
P PTHrP tem papel fundamental no desenvolvimento ósseo, além de regular a proliferação e a diferenciação celulares em 
outros tecidos, como pele, medula óssea, mama e folículos pilosos 
P Ativação: 
↳ O fator de crescimento transformador beta (TGF-β), produzido por muitos TU, estimula a PTHrP 
↳ Mutações RAS 
↳ Proteína transativadora Tax (produzida pelo vírus linfotrópico de células T humano do tipo 1 – HTLV-1 – do linfoma de 
células T) 
↳ Lesões ósseas metastáticas são mais propensas a produzir PTHrP do que as metástases para outros tecidos, sugerindo 
que o osso produza fatores (p. ex., TGF-β) que aumentem a produção de PTHrP, ou que as metástases produtoras de 
PTHrP possuam uma vantagem de crescimento seletiva no osso 
↳ Pode ser estimulada por mutações nos oncogenes, expressão alterada dos fatores de transcrição virais ou celulares e 
fatores de crescimento locais 
P PTHrP talvez seja um alvo para intervenção terapêutica com o objetivo de impedir o crescimento do câncer 
P Outras causas → produção excessiva de 1,25-dihidroxivitamina D (Ex: distúrbios granulomatoros e linfomas podem produzir 
uma enzima que converte a vitamina D inativa em ativa, aumentando a absorção gastrointestinal de Ca), produção de 
citocinas osteolíticas e de mediadores inflamatórios mediada pelo tumor 
P Apresentação típica → paciente com diagnóstico de câncer em que a hipercalcemia é um achado em exames laboratoriais 
P Mais dificilmente a hipercalcemia é o sinal inicial de apresentação 
P Ca > 3,5 mmol/L (> 14 mg/dL) → fadiga, alterações do estado mental, desidratação ou sintomas de nefrolitíase 
P Características que reforçam a hipótese → CA diagnosticado, hipercalcemia de início recente e níveis séricos de Ca muito 
elevados 
P Hipercalciúria 
P Hipofosfatemia 
P Os pacientes com HHC caracteristicamente apresentam alcalose metabólica, e não a acidose hiperclorêmica encontrada no 
hiperparatireoidismo 
P A medição do PTH é útil para excluir hiperparatireoidismo primário 
↳ PTH suprimido na HHC 
P Nível elevado de PTHrP confirma o diagnóstico 
P Os níveis de 1,25-di-hidroxivitamina D podem estar aumentados nos pacientes com linfoma 
P Retirada do excesso de cálcio da dieta, dos medicamentos ou das soluções intravenosas 
P Hidratação com SF (normalmente 200 a 500 mL/h) → para diluir o Ca sérico e estimular a eliminação de Ca na urina 
P Hipercalcemia que ameace a vida → Forçar diurese com Furosemida (20-80mg IV em doses crescentes) ou outros diuréticos 
de alça 
↳ Devem ser ADM apenas após reidratação completa e com monitoração cuidadosa do balanço hídrico 
P Fósforo → via oral até que seu nível sérico esteja > 1 mmol/L (> 3 mg/dL) 
P Bifosfonados (Pamidronato, Zoledronato, Etidronato) → Podem reduzir o Ca sérico em 1-2 dias e suprimir a liberação