TIPOS DE HIPERSENSIBILIDADE

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HIPERSENSIBILIDADE 
Distúrbios causados por respostas imunes são chamados de hipersensibilidade e podem ser causados por: 
1. Autoimunidade: quando há reações contra as próprias células e tecidos. São doenças crônicas e debilitantes sua incidência é crescente. 
2. Respostas imunes exacerbadas ou anormalmente persistentes contra microrganismos, que podem dar origem a uma inflamação grave ou produzir imunocomplexos, que se depositam nos tecidos e desencadeiam inflamação. 
3. Reações contra antígenos ambientais ou microorganismos comensais, geralmente, há tolerância. O problema na hipersensibilidade é os estímulos para essas respostas imunes anormais são difíceis ou impossíveis de se eliminar (p. ex., autoantígenos, microrganismos comensais e antígenos ambientais) e o sistema imune não está tendo um controle normal, então sempre que uma resposta imune patológica é iniciada, é difícil controlá-la ou interrompê-la. 
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I – IMEDIATA, ALERGIA OU ATOPIA
· Causada por anticorpos IgE específicos para antígenos ambientais não microbianos (alérgenos). 
· Envolve células T auxiliares (CD4+) produtoras de IL-4, IL-5, IL-13, que estimulam a produção de anticorpos IgE. 
· Envolve mastócitos e eosinófilos, são ativados para liberar rapidamente mediadores que levam: 
1. Aumento da permeabilidade vascular
2. Vasodilatação 
1. Contração do músculo liso bronquial e visceral. 
· ATOPIA: Refere- se à propensão hereditária a responder imunologicamente a alérgicos comuns de ocorrência natural com produção continua de IgE.
APÓS A RESPOSTA IMEDIATA:
· Ocorre o desenvolvimento mais lento do componente inflamatório chamado de reação de fase tardia que se desenvolve algumas horas após o contato com o antígeno, caracterizado pela acumulação de neutrófilos, eosinófilos e macrófagos. 
· Combinadas: as reações imediatas e de fase tardia compõe a hipersensibilidade do tipo I.
· O mecanismo dessa patologia: Envolve a união de um alérgeno a um anticorpo do tipo IgE que esteja ligado a membrana de um mastócito, desencadeando, a degranulação dessa célula de defesa com liberação de vários mediadores químicos. 
· Alérgenos: são os Ag de defesa que provocam a hipersensibilidade imediata.
· Exemplo: fumaça de cigarro, pólen das plantas e o ácaro. 
· São proteicos ou estam associados a proteínas, possibilitando que o antígeno seja reconhecido pela imunidade celular (Linf.T; tardia), desencadeando a liberação de citocinas que irão estimular a produção do isotipo IgE. 
· Uma dosagem baixa do alérgeno é capaz de desencadear a reação de hipersensibilidade do tipo I.
· Possuem :
1. Baixo ou médio peso molecular
2. Alta solubilidade em fluidos corporais
3. Estrutura química estável 
4. Capacidade de glicosilação
· Esta são características que protegem os antígenos da desnaturação e degradação no trato gastrointestinal, permitindo sua absorção intacta.
· Os ALÉRGENOS possuem, possui a caracterítica e a Não estimulação da resposta inata.
Possuem a capacidade de induzir a via Th2 , secretando IL-4, fundamental na produção de IgE. 
Ocorre por meio da exposição repetitiva aos alérgenos
POIS: A ativação celular crônica ou de repetição na ausência de uma forte imunidade inata pode dirigir as células T CD4 em direção a via Th2. 
É importante lembrar: Que em uma resposta primária contra determinado antígeno, não há produção de anticorpo do tipo IgE e, consequentemente, não será possível que o alérgeno se ligue a essa imunoglobulina para desencadear alergia. 
Na reação alérgica ocorre, apenas, após o segundo contato do organismo com o alérgeno. 
Caso ocorra uma nova exposição ao alérgeno: ele se ligará a porção Fab do anticorpo IgE previamente acoplado na membrana de um mastócito e desencadeará a liberação de múltiplas substâncias, as quais são responsáveis pelos sinais alérgicos. 
· MASTÓCITOS, EOSINÓFILOS E BASÓFILOS : expressam um receptor de Fc de alta afinidade específico para as cadeias pesadas E denominado de FcER1, por meio do qual ocorre a ligação dessas células com as IgEs produzidas. 
· Cada molécula de FcER1: é composta por uma cadeia α que se liga a Região Fc da IgE.
· A sinalização é realizada por uma cadeia β e duas γ, as quais contém um motivo tirosina de ativação (ITAM), que, ao ser fosforilado, inicia a cascata de sinalização que culmina na ativação de mastócitos, eosinófilos e basófilos. 
· Essa sinalização leva a três principais respostas: 
1. Degranulação
2. Produção de mediadores lipídicos
3. Produção de citocinas. 
· OS MASTÓCITOS ATIVADOS secretam uma variedade de mediadores:
· A secreção de alguns ocorre imediatamente após a ativação, uma vez que eles são pré-formados e armazenados no interior da célula (histamina e grânulos). 
· Outros são liberados mais tardiamente, uma vez que sua síntese se inicia após o mastócito ser ativado (citocinas e mediadores lipídicos) 
EFEITOS BIOLÓGICOS DOS MEDIADORES 
1. Histamina Broncoconstrição, secreção de muco, aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação. 
2. Proteases neutras de serina (grânulos) As funções dessas enzimas in vivo não são conhecidas, porém acredita-se que elas estejam envolvidas na lesão tecidual. 
3. Mediadores lipídicos Vasodilatação e broncoconstrição 
4. Citocinas Inflamação 
 
 
· A FASE IMEDIATA da hipersensibilidade do tipo I 
É promovida pela liberação dos mediadores pré-formados dos mastócitos (enzimas e histamina) 
Causam, principalmente, vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.
Caracterizando, os sinais clínicos de halo eritematoso e de pápula no local de contato com o antígeno. 
Essa reação se inicia dentro de 5 a 10 minutos após o contato com o alérgeno e tende a desaparecer em menos de 1 hora. 
· FASE TARDIA:
Entre 2 a 4 horas após o contato com o antígeno
caracterizada por um processo inflamatória gerado pela liberação dos mediadores tardios dos mastócitos (citocinas e mediadores lipídicos). 
Há um acúmulo de neutrófilos, eosinófilos, basófilos e células T auxiliares. 
OBS: A reação de fase tardia pode ocorrer sem que tenha havido, anteriormente, sinais clínicos da fase imediata. 
· A ASMA BRÔNQUICA é uma doença na qual a inflamação tardia se desenvolve sem que haja alterações vasculares prévias. Esse fato é explicado por uma ativação reduzida de mastócitos e uma grande secreção de citocinas pelas células T.
· AS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS :
Sob a forma de atopias, ou seja, patologias alérgicas cujo desenvolvimento ocorre em indivíduos geneticamente predispostos, quando em contato com um alérgeno específico. 
Exemplos: Asma, Dermatite atópica e Rinite alérgica. 
· A ANAFILAXIA é uma reação de hipersensibilidade do tipo I que resulta da presença sistêmica do antígeno. 
1. Os mastócitos ativados liberam mediadores nos leitos vasculares de todo o corpo
2. resultando em diminuição do tônus vascular e extravasamento do plasma.
3. Consequentemente, o paciente manifesta uma hipotensão grave que
4. Se não tratada, evoluir ao choque, o qual, muitas vezes, é fatal. 
5. Manifesta, também, urticária e angioedema. 
TRATAMENTO é a epinefrina sistêmica e algumas causas possíveis são picada de insetos e alergia alimentar. 
· FORMAS MAIS COMUNS DE DOENÇAS ALÉRGICAS: 
1. rinite alérgica
2. asma brônquica
3. dermatite atópica
4. alergias alimentares. 
O MELHOR TRATAMENTO PARA A ALERGIA: É a distância do alérgeno. 
Depois que o organismo já entrou em contato com o alérgeno (segundo contato), a tendência é que ele se ligue as imunoglobulinas do tipo IgE acopladas aos mastócitos, os quais irão secretar seus grânulos. 
Esses mediadores liberados são os responsáveis por desencadear os sintomas alérgicos e, por isso, pode-se usar fármacos bloqueadores dessas substâncias no tratamento da alergia, estando entre eles os anti-histamínicos. 
E em casos mais graves: temos a utilização de adrenalina e corticoides. 
OUTRA FORMA DE TRATAMENTO para a hipersensibilidade do tipo I é a terapia de dessensibilização, a qual consiste na redução da secreção de IgE.
Tal terapêutica é desenvolvida por meio da aplicaçãorepetida de pequenas quantidades do alérgeno por via subcutânea. 
É importante lembrar que, a cada nova infecção, além das células de memória, o antígeno irá ativar, também, linfócitos naive, os quais irão produzir IgM e IgG de baixa afinidade. 
Ao aumentar a frequência de novas infecções, o organismo tende a produzir mais imunoglobulinas do tipo IgG (estimulada pelo linfócito TCD4 perfil TH1) do que imunoglobulinas do tipo IgE (estimulada pelo linfócito TCD4 perfil TH2), reduzindo, consequentemente, as reações alérgicas.
 OUTRA FORMA DE TRATAMENTO:
 Administração de anticorpos anti-IgE, anti-IL-4 ou anti-IL-13 também é uma opção terapêutica. 
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO II (CITOTÓXICA) Mediada por Ac.
Doença causada por anticorpos contra células fixas e antígenos de tecidos. 
O MECANISMO IMUNE: Envolve a interação de antígenos presentes na superfície de diferentes células com anticorpos do tipo IgG e IgM. 
Uma vez produzida a união desses anticorpos aos antígenos, ocorre a ativação do sistema complemento, o qual atuará contra a célula em questão, causando lesão tecidual. 
MECANISMOS EFETORES ENVOLVIDOS NA HIPERSENSIBILIDADE TIPO II SÃO:
 
1. Opsonização e fagocitose; inflamação; e atuação contra receptores celulares normais gerando anormalidade funcional. 
Na opsonização: O anticorpos que se ligam a antígenos da superfície celular podem:
Opsonizar diretamente as células ou ativar o sistema complemento, 
resultando na produção de proteínas do complemento que opsonizam as células. 
Essas células opsonizadas são fagocitadas e destruídas mais facilmente pelos fagócitos.
Este é o principal mecanismo de destruição celular na:
1. Anemia hemolítica autoimune : Anticorpos para os eritrócitos
2. Púrpura trombocitopênica autoimune Anticorpos para para as plaquetas
Levam à opsonização e remoção dessas células da circulação. 
2. Na inflamação, os anticorpos depositados nos tecidos recrutam neutrófilos e macrófagos.
 Esses leucócitos são ativados e secretam diversos produtos, entre eles enzimas lisossomais e espécies reativas de oxigênio, as quais produzem lesão tecidual.
EXEMPLO: GLOMERULONEFRITE MEDIADA POR ANTICORPOS e em muitas outras doenças. 
3. Respostas fisiológicas em células anormais sem lesão celular| tecidual:
Os anticorpos que se ligam a receptores celulares normais ou outras proteínas podem interferir nas funções destes receptores ou proteínas e causar doença sem inflamação ou dano tecidual. 
EXEMPLO: DOENÇA DE GRAVES Os anticorpos específicos para receptores de hormônio (TSH) pode estimular a atividade desses receptores mesmo na ausência de hormônio
EXEMPLO: MIASTENIA GRAVIS: Os anticorpos inibem a ligação do neurotransmissor (acetilcolina) ao seu receptor provocando anormalidades funcionais. 
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO III IMUNOCOMPLEXOS (Ac-Ag)
DOENÇA MEDIADA POR IMUNOCOMPLEXOS POR: 
1. Anticorpos ligados a AUTOANTÍGENOS
2. Anticorpos ligados a ANTIGENOS ESTRANHOS
· É gerada pela presença/deposição de imunocomplexos circulantes.
· O quais causam: a ativação do sistema complemento, de granulócitos e macrófagos e, consequentemente, geram lesão celular. 
· As características patológicas das doenças provocadas por imunocomplexos refletem: O local de deposição do complexo antígeno-anticorpo.
· Geralmente, as hipersensibilidades do tipo III são sistêmicas. 
· Em condições fisiológicas, os complexos imunes estão presentes no nosso sistema, porém, são removidos de forma eficaz. 
 
EXEMPLOS: mediadas por imunocomplexos são bem conhecidas: 
1. LES
2. Glomerulonefrita pós-estreptocócica 
3. DOENÇA do soro : Introdução de antígenos proteicos estranhos no indivíduo, o qual irá reagir secretando anticorpos contra essas proteínas invasoras. Formação de imunocomplexos, os quais, inicialmente, são eliminados. Uma concentração de antígenos estranhos elevada desencadeará uma grande quantidade de imunocomplexos, dificultando a sua eliminação e favorecendo o seu acúmulo, o qual é o responsável pela reação de hipersensibilidade do tipo III. As manifestações clínicas e patológicas mais comuns são vasculite, nefrite e artrite. 
Os sintomas clínicos geralmente são de curta duração, porém, se houverem injeções múltiplas do antígeno, o quadro tende a se tornar crônico. 
4. A Reação de Arthus (Forma localizada de uma vasculite) 
Mediada por imunocomplexos e é induzida pela injeção subcutânea de um antígeno em um receptor previamente sensibilizado. 
Os anticorpos circulantes ligam-se rapidamente ao antígeno injetado e formam imunocomplexos que são depositados nas paredes de pequenas artérias no local da injeção. 
Esta deposição dá origem a uma vasculite cutânea local, com trombose dos vasos afetados, levando à necrose tecidual. 
EXEMPLO: um indivíduo que recebeu uma dose de reforço de uma vacina pode desenvolver inflamação no local da injeção como em uma reação de Arthus.
 
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO IV (TARDIA) Mediada por células CD4 E CD8
· É a única relacionada com a imunidade celular
· Sendo os linfócitos T os atuantes desse tipo de reação. Podem ser:
1. Linfócitos T autorreativos 
2. Linfócitos T específicos para antígenos estranhos. 
· Não há presença de anticorpos envolvidos 
· É induzida por antígenos proteicos ou ligados a hapteno-carreadores. 
· Secreção de citocinas pró- inflamatórias (TCD4) ou LISE DIRETA por (TCD8)
PATOGENIA:
1. O antígeno é reconhecido pelas células apresentadoras de antígeno
2. Fagocitado e exposto pelo MHC para os linfócitos T.
3. O linfócito TCD4 ativado secreta citocinas pró-inflamatórias
4. GERANDO: Um ecrutamento de mais células de defesa para a região. 
5. Esse agrupamento de componentes ativados do sistema imune resulta em danos teciduais. 
As células TCD4 : são das subpopulações Th1
Porém outros perfis de células podem contribuir como Th17 e Th2, sendo o último muito importante no combate a helmintos. 
As células TCD8 : matam as células hospedeiras por lise direta. 
Essa reação inflamatória prejudicial mediada por citocinas secretadas por células T ativadas se desenvolve 24 a 48 horas após o contato com o antígeno. 
Esse processo tem como objetivo fisiológico principal: Combate microrganismos invasores persistentes.
EXEMPLO: Mycobacterium tuberculosis, porém acaba gerando lesão tecidual significativa e prejuízo funcional. Onde há substituição dos tecidos inflamados por tecido conjuntivo (fibrose), reduzindo sua funcionalidade. 
Para que ocorra a hipersensibilidade do tipo tardio: 
O indivíduo precisa ser previamente sensibilizado, ou seja, necessita ter tido um contato prévio com o antígeno.
Tal sensibilização pode ocorrer:
1. Devido ao contato com infecção microbiana 
2. Produtos químicos 
3. Antígenos ambientais
4. Por injeção intradérmica do antígeno. 
 A exposição subsequente ao mesmo antígeno provoca, então, a reação. 
Reação de tuberculina :O derivado proteico purificado (PPD), um antígeno proteico do Mycobacterium tuberculosis, induz uma reação de hipersensibilidade do tipo tardio, quando é injetado em indivíduos que tenham sido expostos anteriormente a esse microrganismo
 Quando positiva, indica uma infecção prévia ou ativa de tuberculose. 
UM EXEMPLO DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO TARDIO CRÔNICO:
1. Inflamação granulomatosa da tuberculose. 
Resulta da ativação do sistema imune e desenvolvimento de uma resposta Th1 incapaz de eliminar o microrganismo invasor, uma vez que ele é bastante persistente. 
Tal situação culmina, em uma resposta imune prolongada com sinais prolongados de citocinas, os quais levarão a lesão tecidual. 
Se os microrganismos estiverem localizados em uma área pequena, a reação produzirá nódulos de tecido inflamatório chamados de granulomas. 
 RESPOSTAS DE LINFÓCITOS T CD8 À INFECÇÃO VIRAL:
Podem levar à lesão tecidual em decorrência de morte de células do hospedeiro. 
Quadro em determinadas hepatites virais. 
Tal lesão pode ocorrer mesmo se o vírus por si só não tiver efeitos citopáticos, ou seja, não causar a morte celularOs linfócitos T CD8 não conseguem distinguir vírus citopáticos e não citopáticos e eliminam todas as células 
infectas.
A destruição de determinadas células hospedeiras resultam em doenças autoimunes
EXEMPLO: DIABETES MELITO TIPO I : As células beta produtoras de insulina são destruídas. 
EXEMPLO: ARTRITE REUMATOIDE, ESCLEROSA MÚLTIPLA E PSORÍASE. 
ABORDAGEM TERAPÊUTICA 
1. Agentes anti-inflamatórios (corticosteroides): esses fármacos inibem a secreção de citocinas e de outros mediadores de inflamação e, assim, reduzem a inflamação associada às respostas imunes patológicas. 
2. Depleção de células e de anticorpos: A redução das células imunes reduz a hipersensibilidade. Os anticorpos monoclonais que depletam todas as células linfoides, somente as células B ou somente as células T são utilizados para tratar doenças inflamatórias graves. Um desenvolvimento é a utilização bem-sucedida do anticorpo anti-CD20 (rituximab), que depleta apenas células B. Este tratamento tem demonstrado eficácia em alguns pacientes com artrite reumatoide, esclerose múltipla ou outros distúrbios autoimunes. 
3. TERAPIAS ANTICITOCINAS: Age nas citocinas e em seus receptores sempre visando a redução da inflamação que reduz a lesão tecidual causada por ela. 
4. AGENTES QUE INIBEM A INTERAÇÃO CÉLULA-CÉLULA E MIGRAÇÃO DE LEUCÓCITOS : Diminuem o numero de células do Sistema imune
5. IGG INTRAVENOSA: 
Doses elevadas de IgG intravenosa apresentam efeitos benéficos em algumas hipersensibilidades. 
Não está claro como esse agente suprime a inflamação imune; uma possibilidade é que a IgG se ligue ao receptor inibidor de Fc em macrófagos e linfócitos B e, assim, diminua a resposta inflamatória. 
6. TERAPIAS BASEADAS EM CÉLULAS T REGULADORAS: 
Cel.Treg ainda estão em estudo, regulam o distúrbio da resposta imune.