Ciclo e proliferação celular

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1 Proliferação Celular 
Hanna Briza 
Módulo II: Proliferação Celular 
 
Problema 1: Crescimento desordenado! 
 
Objetivo 1: Explicar o ciclo celular e as alterações nos pontos de checagem. 
Objetivo 2: Descrever o conceito de hiperplasia, hipoplasia, displasia, 
neoplasia, hipertrofia, hipotrofia e metaplasia. 
Objetivo 3: Explicar a carcinogênese e a ação dos genes supressores e 
oncogênese. 
Objetivo 4: Explicar a metástase e angiogênese. 
 
CICLO E PROLIFERAÇÃO CELULAR 
 Proliferação e diferenciação celulares são processos essenciais para os seres vivos. 
 A multiplicação celular, responsável pela formação do conjunto de células que 
compõem os indivíduos, é indispensável durante o desenvolvimento normal dos 
organismos e necessária para repor as células que morrem após seu período de 
vida ou por processos patológicos. 
 A diferenciação, que se refere à especialização morfológica e funcional das células, 
permite o desenvolvimento do organismo como um todo integrado. Como esses 
dois processos - proliferação e diferenciação - recebem influência de grande 
número de agentes internos e externos às células, não é surpresa que, com certa 
frequência, surjam transtornos nos mecanismos que os controlam. Na prática dos 
profissionais de saúde, os distúrbios da proliferação e diferenciação celulares 
assumem grande importância, de um lado por sua elevada frequência, de outro 
pelas graves repercussões que podem ter. No seu ciclo vital, as células encontram-
se em duas fases ou períodos: 
1. Mitose, quando as células dividem o material nuclear (cariocinese) e fazem 
a citocinese; 
2. Interfase, período entre duas divisões celular. 
 A duração da mitose é curta (não ultrapassa 1 h), enquanto a da interfase varia 
muito, dependendo do tipo de célula. Em cultura, células humanas completam um 
ciclo em cerca de 24 h. Como os períodos de S, G2 e M do ciclo celular consomem 
tempo mais ou menos constante, o que varia é a duração do período G1. 
 Algumas células ciclam continuamente (ex: epitélios de revestimento, medula 
óssea). Outras, após a fase M (mitose), deixam o ciclo, vão para o compartimento 
G0 e nele permanecem por período variado; se forem estimuladas, retornam ao 
ciclo na fase G1 (ex: hepatócitos). 
 Há também células que, uma vez formadas, abandonam o ciclo celular e passam a 
fazer parte do compartimento não replicativo (ex: neurônios, miocélulas 
cardíacas). 
 Em tecidos com renovação contínua (lábeis), encontram-se células em mitose, 
células nas fases G1, S e G2 e células que se diferenciam. 
 Em tecidos estáveis, as células se diferenciam e deixam o ciclo (fase G0), mantendo, 
no entanto, a capacidade de entrar em G1 se forem devidamente estimuladas 
(células quiescentes). 
 Em tecidos perenes, as células atingem a chamada diferenciação terminal e não 
mais se dividem. Se forem estimuladas por fatores de crescimento em quantidade 
elevada, podem entrar em G1 e sintetizar DNA, porém permanecem em G2 ou 
completam a divisão nuclear, mas sem realizar a divisão celular. Formam-se assim 
núcleos poliploides, como acontece com neurônios e células musculares estriadas 
ou cardíacas. 
 Nas diferentes fases do ciclo celular, as células podem ser identificadas por seu teor 
de DNA ou pelo reconhecimento de moléculas expressas nas diferentes fases do 
ciclo. Células em G1 têm cromossomos em duplicata (paternos e maternos); 
 
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portanto, possuem DNA = 2n, em que n é a quantidade de DNA existente no 
complexo haploide. 
 Após síntese, a quantidade de DNA é 4n, voltando a 2n em cada célula-filha após 
mitose. Essa avaliação pode ser feita por métodos histoquímicos (coloração pelo 
Feulgen e leitura em citofotômetro) ou por tratamento com substância 
fluorescente específica para DNA (ex: brometo de etídio) e avaliação em citômetro 
de fluxo. 
 A identificação de moléculas que aparecem quando a célula está em Gp S ou G2, 
especialmente ciclinas, possibilitou a obtenção de anticorpos monoclonais que 
permitem sua identificação por imuno-histoquímica. Existem no mercado alguns 
anticorpos monoclonais que reconhecem diferentes ciclinas (complexos 
ciclinas/CDK) e marcam as células que estão no ciclo, indicando indiretamente o 
índice de proliferação do tecido (PCNA, de proliferation cell nuclear antigen e Ki 67 
são os anticorpos monoclonais mais usados para se avaliar o índice de proliferação 
celular). 
 
CICLO CELULAR 
 
 Uma célula se reproduz realizando uma sequência ordenada de eventos nos quais 
ela duplica o seu conteúdo e então se divide em duas. 
 Esse ciclo é chamado de ciclo celular, e é o principal mecanismo pelo qual todos os 
seres vivos se reproduzem. Para produzir células-filhas geneticamente idênticas, os 
cromossomos devem ser replicados fielmente e distribuídos ou segregados para 
dentro das suas células-filhas, de modo que cada célula receba uma cópia completa 
de todo o genoma. 
 Além disso, as outras macromoléculas 
e organelas também precisam ser 
duplicadas para que as células-filhas, 
após a divisão, possuam o mesmo 
tamanho da célula original. A 
realização desse ciclo necessita da 
ocorrência de uma série de eventos 
bem definidos, bem como da regulação 
deles por proteínas específicas. 
SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR 
 
 Dois tipos de maquinaria estão envolvidos na divisão celular: uma produz os novos 
componentes da célula em crescimento e a outra atrai esses componentes para o 
local certo. O sistema de controle do ciclo celular ativa e desativa toda essa 
maquinaria nos momentos corretos e coordena várias etapas do cilo. Esse sistema 
é composto por: 
 Proteínas-Cinases dependentes de ciclina (CDKs): comandam as reações 
de fosforilação.Estão presentes nas células em proliferação por todo o ciclo 
celular, sendo ativadas e desativadas a depender do momento do ciclo. 
Dessa forma, a atividade das CDKs aumenta e diminui de maneira cíclica. 
 
 
 
 
 Ciclinas: são responsáveis por ativar e desativas as CDKs. Elas devem ligar-
se as cinases no ciclo celular antes que elas se tornem enzimaticamente 
ativas. As alterações cíclicas nas concentrações dessa proteína ajudam a 
direcionar a montagem e ativação das CDKs, que acionam vários eventos 
do ciclo celular. 
 Proteínas-Fosfatases: comandam as reações de desfosforilação. 
 Esses três tipos de proteínas agem em conjunto na progressão do ciclo celular. Para 
uma CDK ser ativada, ela deve ser fosforilada em um sítio por uma ciclina específica 
e desfosforilada em outro sítio por uma fosfatase específica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 Além disso, CDKs distintas se associam a diferentes ciclinas para acionar os 
diferentes eventos do ciclo celular. Em determinada fase, complexo relacionado 
aquela fase é ativado para que os eventos devidos possam ocorrer. 
 PROTEÍNAS INIBIDORAS: O sistema de controle do ciclo aciona os eventos devidos 
em uma ordem específica. Se uma das etapas atrasar, esse sistema também atrasa 
as próximas etapas para que nenhuma ocorra antes da anterior ser finalizada. 
Dessa forma, a sequência normal e necessária é sempre mantida. Essa regulação é 
realiza por “freios moleculares” que podem parar o ciclo celular em pontos de 
verificação específicos, permitindo que a célula monitore o seu estado interno e o 
seu meio antes de continuar o ciclo. Alguns desses freios moleculares são proteínas 
inibidoras de CDK, que bloqueiam a montagem ou atividade de um ou mais 
complexos ciclina-CDK. Isso ocorre através da ubiquitilação de uma ciclina, que 
marca a proteína para destruição, inativando, assim, o complexo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
FASES DO CICLO CELULAR E PONTOS DE VERIFICAÇÃO 
 
 O ciclo celular eucariótico é dividido em quatro fases: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FASE G0: fase de quiescência. A célula está “fora” do ciclo celular. 
FASEG1: ocorre a síntese de RNA e proteínas. 
PONTO DE VERIFICAÇÃO G1: avalia a presença de danos no DNA. Esses danos 
causam um aumento na concentração e atividade da proteína P53, que ativa a 
transcrição de um gene que codifica a P21, uma proteína inibidora de CDK, que vai 
inativar CDKs que levariam a célula para a fase S. O aprisionamento da célula em 
G1 permite que ela tenha tempo para reparar o DNA danificado antes de replicá-
lo. Caso o dano seja muito extenso para ser reparado, a P53 pode induzir a célula à 
apoptose. 
FASE S: fase se síntese. O DNA é replicado para gerar as cópias para ambas as 
células filhas. Essa replicação ocorre com extrema acuidade para minimizar o risco 
de mutações na próxima geração de células. A replicação se inicia nas origens de 
replicação (sequências nucleotídicas que estão dispersas em vários locais ao longo 
de cada cromossomo). Essas sequências recrutam proteínas específicas que 
controlam o início e o término da replicação do DNA. A proteína responsável pelo 
início da replicação é a SCDK. Depois de os cromossomos terem sido replicados, as 
duas cópias de cada um permanecem fortemente unidas como cromátides-irmãs, 
que se mantêm unidas por complexos proteicos chamados de coesinas. Essa 
coesão entre as cromátides é essencial para a segregação adequada dos 
cromossomos. 
FASE G2: ocorre a síntese de novas proteínas e a célula praticamente dobra de 
tamanho. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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PONTO DE VERIFICAÇÃO G2: avalia a presença de DNA danificado ou replicado 
incorretamente. Caso sejam identificados danos, a proteína-fosfatase ativadora do 
complexo CDK que leva a célula para a fase M (M-CDK) é inibida, impedindo, então, 
a progressão do ciclo. Dessa forma, a célula tem tempo de reparar o seu dano. 
FASE M: o envelope nuclear da célula mãe se desfaz, os cromossomos pareados 
são puxados para os polos opostos da célula, cada conjunto de cromossomos é 
circundado por um envelope nuclear recém-formado e a citocinese divide a célula 
pela metade, originando duas células-filhas. Para que essa fase se inicie o complexo 
M-CDK aciona a condensação dos cromossomos replicados (mediada pelas 
condensinas) em estruturas semelhantes a bastões, preparando-os para a 
segregação, além de induzir a montagem do fuso mitótico que separará os 
cromossomos condensados e os segregará para as duas células-filhas. Após a 
condensação dos cromossomos, duas estruturas citoesqueléticas complexas se 
reúnem em sequência para realizar os dois processos mecânicos que ocorrem na 
fase M: 
 Fuso mitótico: realiza a divisão nuclear (mitose). É composto de 
microtúbulos e de várias proteínas que interagem com eles. É responsável 
por separar os cromossomos e alocar uma cópia em cada célula-filha. 
 Anel contrátil: realiza a divisão citoplasmática (citocinese). Consiste em 
filamentos de actina e miosina, arranjados em formato de anel ao redor do 
equador da célula. Quando o anel contrai, ele puxa a membrana para o 
interior, dividindo a célula em duas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A fase M é dividida em seis estágios: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Interfase: a célula aumenta de tamanho. O DNA dos cromossomos é 
replicado e o centrossomo é duplicado. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Prófase: os cromossomos replicados, cada uma consistindo em duas 
cromátides irmãs intimamente associadas, condensam-se. Fora do núcleo, 
o fuso mitótico se forma entre os dois centrossomos, os quais começam a 
se separar. 
 
 
 
 
 
 
 
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 Pró-metáfase: se inicia repentinamente com o rompimento do envelope 
nuclear. Os cromossomos podem agora se ligar aos microtúbulos do fuso 
pelo cinetócoro (discos de proteínas localizados no centrômero) e sofrem 
movimentos ativos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Metáfase: os cromossomos estão alinhados no equador do fuso, 
exatamente na metade entre os dois polos. Os microtúbulos dos 
cinetócoros pareados em cada cromossomo se ligam aos polos opostos do 
fuso. 
 
 
 
 
 
 Anáfase: as cromátides-irmãs se separam sincronicamente, e cada uma 
delas é puxada lentamente para o polo do fuso ao qual está ligado. Os 
microtúbulos do cinetócoro encurtam, e os polos do fuso também se 
distanciam, contribuindo para a segregação dos cromossomos. 
 
 
 
 
 
 Telófase: os dois conjuntos de cromossomos chegam aos polos do fuso. 
Um novo envelope nuclear é remontado em torno de cada conjunto, 
completando a formação de dois núcleos e marcando o fim da mitose. A 
divisão do citoplasma começa com a formação do anel contrátil. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Citocinese: o citoplasma é dividido em dois pelo anel contrátil, o qual 
forma um sulco na célula para dar origem a duas células-filhas, cada uma 
com um núcleo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
CLASSIFICAÇÃO E NOMENCLATURA DE ATIVIDADES CELULARES 
 
 Hipotrofia: É a redução quantitativa de componentes estruturais e funções 
celulares, resultando em diminuição de volume das células e órgãos atingidos. O 
mecanismo básico de aparecimento da hipotrofia é a redução do anabolismo 
celular, que resulta em menor renovação dos constituintes celulares mortos. Pode 
ser fisiológica (senilidade) e patológica (inanição, desuso, compressão, obstrução 
 
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vascular, intoxicação por chumbo). As consequências dependem da redução da 
atividade e função do órgão acometido. 
 Hipertrofia: É o aumento quantitativo dos constituintes e das funções celulares, 
resultando em aumento volumétrico das células e dos órgãos atingidos. Para uma 
hipertrofia, o fornecimento de O2 e nutrientes deve ser maior para suprir aumento 
das exigências das células, e as organelas e enzimas devem estar íntegras, com 
inervação preservada. Representa uma adaptação das células e órgãos a uma 
maior exigência de trabalho. Pode ser fisiológica, como a hipertrofia da 
musculatura uterina durante gravidez, e patológica, como a hipertrofia do 
miocárdio após sobrecarga do coração como numa estenose valvar. A arquitetura 
do órgão permanece intacta. Em alguns casos, o estímulo pode ser tão intenso que 
também leva ao aumento do material genético, podendo levar à poliploidia nas 
células perenes ou à multiplicação celular nas lábeis ou estáveis. 
 Hipoplasia: É a diminuição da população celular de um tecido, de um órgão ou 
parte do corpo. Há uma preservação do padrão arquitetural básico. Pode ser 
fisiológica (involução do timo e das gônadas no climatério) ou patológica (da 
medula óssea em infecções, levando a anemias aplásicas, ou na AIDS). As 
patológicas são reversíveis, salvo decorrentes de anomalias congênitas. Muitas 
vezes, anda junta com a hipotrofia. 
 Hiperplasia: É o aumento no número de células de um órgão ou parte dele. Decorre 
do aumento da taxa de reprodução celular, portanto só ocorre em órgãos com 
células lábeis ou estáveis. É necessário aumento do suprimento sanguíneo, 
integridade morfofuncional das células e inervação adequada. Pode ser 
concomitante à hipertrofia. A capacidade de proliferação hiperplásica tem limites, 
conservando os mecanismos de controle da divisão celular. Além disso, é um 
processo reversível, no sentido se a causa é eliminada a população celular volta ao 
nível normal. Isso diferencia da neoplasia, pois nessa, o crescimento celular é 
autônomo e independe da ação de um agente estimulador. Porém, nem sempre é 
capaz identificar esse agente, de modo que muitas vezes não é possível distinguir 
com segurança uma hiperplasia de um tumor benigno. Pode ser fisiológica 
(hiperplasias compensadoras – rim - e secundárias a estimulação hormonal) e 
patológica (secundária a hiperestimulação hormonal, como síndrome de Cushing), 
além de inflamatórias (em inflamações crônicas, pode haver hiperplasia do epitélio 
ou conjuntivo, formando lesões papilomatosas). Muitas hiperplasias patológicas 
são consideradas potencialmenteneoplásicas. 
 Metaplasia: É a mudança de um tipo de tecido adulto (epitelial ou msesnquimal) 
em outro de mesma linhagem. A metaplasia resulta da inativação de alguns genes 
e desrepressão de outros (para diferenciar o tecido). Um exemplo é a metaplasia 
brônquica secundária a agressão persistente, como tabagismo, em que há 
mudança de epitélio pseudoestratificado ciliado em epitélio estratificado 
pavimentoso queratinizado ou não. Além disso, outro exemplo é o epitélio 
glandular seroso em epitélio glandular mucíparo, em uma metaplasia intestinal da 
mucosa gástrica. Nesses casos, o tecido metaplásico é mais resistente às agressões. 
Há a leucoplasia também, uma metaplasia de epitélio estratificado não 
queratinizado em um queratinizado com várias camadas 
 Displasia: É uma condição adquirida caracterizada por alterações do crescimento 
e diferenciação celular. Os exemplos mais conhecidos são as displasias epiteliais, 
em que pode haver atipias arquiteturais. Podem preceder tumores, como nas 
displasias de mucosas (colo uterino, gástrico e brônquico). Além de atipias 
importantes, as células displásicas podem apresentar alterações significativas no 
conteúdo de DNA, como uma polipoidia ou aneupleidia (visto em displasia de 
mucosa do colo uterino). O termo pode ser usado em processos patológicos cuja 
posição patogeética é variada e pouco conhecida, como em defeitos malformativos 
(displasia renal). 
 Lesões e Condições Pré-Cancerosas: É uma condição probabilística e estatística, ou 
seja, são lesões estatisticamente mais propensas a desenvolver câncer. As 
principais são displasias, sendo algumas do colo uterino, mucosa gástrica ou 
epitélio brônquico. 
Obs: Quanto mais desenvolvida é a lesão, maior é a probabilidade. Certas 
hiperplasias e neoplasias benignas podem desenvolver câncer, como a 
hiperplasia do endométrio. 
 Neoplasias: Uma das características da neoplasia é a proliferação celular 
descontrolada, uma vez que normalmente as células sofrem replicação controlada 
por um sistema que busca a homeostase. Há uma correlação inversa entre 
diferenciação e multiplicação celular. Quanto mais avançado é o estágio de 
diferenciação, menor é a taxa de reprodução. Nas neoplasias, há, paralelamente 
ao aumento do crescimento, perda da diferenciação celular. As células neoplásicas, 
em decorrência disso, perdem características de diferenciação e se tornam 
atípicas, com metabolismo desviado da diferenciação para a proliferação. As 
células tumorais têm proliferação como atividade constitutiva. Inicialmente, há o 
parênquima tumoral, e depois, surge o estroma conjuntivo-vascular. Tumores com 
até 2mm não formam o estroma com vasos. Neoplasias não possuem inervação, a 
dor é por infiltração ou compressão de terminações nervosas vizinhas. 
 
 
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Tipos de Tumores: 
 Nodular: massa expansiva que tende a ser esférica, visto em tumores benignos e 
malignos em órgãos compactos, como fígado, rins e pulmão. 
 Vegetante: encontrado em tumores malignos e benignos que crescem em 
superfícies como pele e mucosas. Formando uma massa de crescimento que pode 
ser poliposo, papilomatoso ou em couve-flor, tendendo à ulceração precoce. 
 Infiltrativo: praticamente exclusivo dos tipos malignos, há infiltração maciça da 
região acometida, mas sem formar nódulos ou vegetações, deixando o órgão 
espesso mas menos deformado. Pode provocar estenose se em órgãos ocos. Outro 
exemplo é o câncer cirroso, em que há grande quantidade de produção de estroma 
conjuntivo, como no câncer de mama. 
 Ulcerado: sofre ulceração precoce, quase exclusivo de neoplasias malignas. A lesão 
cresce infiltrando os tecidos adjacentes e ulcerando no centro, formando uma 
cratera com brodas endurecidas, elevadas e irregulares. Ex: neoplasia 
ulcerovegetante 
 
Neoplasia Benigna 
 
 Apesar de não representarem grande problema ao paciente no geral, o seu volume 
pode obstruir órgãos ou estruturas ocas, comprimir órgãos, induzir a produção de 
substâncias em maior quantidade, etc. As células da neoplasia benigna são 
diferenciadas, podendo ser até indistinguíveis das células normais 
correspondentes. As atipias celulares e arquiteturais são discretas. Há baixo índice 
mitótico, o que leva o tumor a ter crescimento lento. 
 Os tumores benignos formam uma massa geralmente esférica, não invadindo os 
tecidos vizinhos. O crescimento é expansivo e provoca compressão das estruturas 
adjacentes, que podem sofrer hipotrofia. Pode-se formar uma cápsula fibrosa em 
torno do tumor, com origem do estroma adjacente. Por isso, a neoplasia fica 
delimitada e pode ser removida cirurgicamente, não recidivando após (há 
exceções, como adenomas pleomórficos das salivares). 
 Seu crescimento lento permite o desenvolvimento adequado de vasos sanguíneos, 
garantindo boa nutrição das células e minimizando hemorragias e 
degenerações/necroses. O tumor benigno não compromete a nutrição do 
hospedeiro e nem produz substâncias que podem levar à anemia ou caquexia. 
Porém, alguns tumores histologicamente benignos podem ser fatais, como 
adenomas secretores de substâncias importantes para a homeostase (como 
insulina) que leva a uma condição hipoglicemiante. Alguns tumores benignos 
encefálicos não têm acesso cirúrgico fácil, podendo crescer e obstruir passagem do 
líquor, comprimindo e deslocando estruturas vitais. 
 
Neoplasia Maligna 
 
 São neoplasias formadoras de câncer. Suas células têm alto índice mitótico, com 
crescimento tão rápido que não é acompanhado pela formação de vasos 
sanguíneos, causando degenerações, necroses, hemorragias e ulcerações. São 
células mais volumosas que as normais, sobretudo pelo aumento da relação 
núcleo/citoplasma. Além disso, sua cromatina é irregular e mais compacta, 
podendo haver células bi ou multinucleadas. As mitoses podem ser atípicas, como 
tri ou multipolares. Anomalias cromossômicas são comuns, podendo haver até 
tetraploidia. Há uma hipercelularidade, e o citoplasma pode variar, gerando 
pleomorfismo celular. As células apresentam atipias celulares, por perda da 
diferenciação celular (pode-se confundir inclusive células epiteliais com 
conjuntivas). 
 Essas células também não são tão aderentes entre si como na da neoplasia 
benigna, facilitando o deslocamento da colônia cancerígena, justificando a 
penetração de vasos sanguíneos e linfáticos e a metástase. Os cirurgiões 
normalmente retiram tecidos normais como margem de segurança, mesmo assim 
o câncer tem tendência à recidiva local. Em cânceres que há restrição à camada 
epitelial e limitada pela membrana basal, há carcinoma in situ. Microscopicamente, 
há diminuição de REG e CG, enquanto aumento de ribossomos livres. Os 
microfilamentos são mais desenvolvidos, explicando a motilidade das células. Há 
diminuição das estruturas juncionais. 
 
Características das Células Neoplásicas 
 
 O conjunto enzimático das células tumorais é mais pobre que o das células 
saudáveis, pois seu metabolismo é mais simples. O metabolismo da célula 
cancerosa é dirigido para obtenção rápida de grande quantidade de energia, 
necessária para elevação da taxa de divisão celular. Para tal, possuem alta atividade 
glicolítica para produção de ATP. 
 As células malignas, como já dito, têm menor adesão entre si, o que é explicado 
por modificações na membrana plasmática, diminuição nas estruturas juncionais e 
redução nas moléculas de adesão, como caderinas, além de grande 
eletronegatividade na face externa da membrana plasmática. O seu citoesqueleto 
 
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é mais forte, e isso, associado à menor adesividade e à perda da inibição de contato 
(para evitar multiplicação) e à independência da ancoragem, permite maior 
deslocamento e motilidade, facilitando disseminação. Além disso, as células 
neoplásicas são pouco diferenciadas, tendendo a perder suas funções específicas. 
Os tumores podem chegar a ser anaplásicos, tamanha a perda das propriedades 
morfofuncionais das célulasde origem. Alguns tumores, como carcinomas da 
cortical da supra-rrenal, prodzem hormônios esteroides, produzindo síndromes 
clinicas de hipercorticalismo (hiperglicemia, obesidade central, retenção de sódio, 
problemas cardíacos, hipocalemia, alcalose metabólica, etc.). 
 
CARCINOGÊNESE 
 
 Células tumorais originam-se de células normais que sofreram alterações no DNA 
(fatores genéticos) ou em mecanismos que controlam a expressão gênica 
(fenômenos epigenéticos) em um ou mais locos envolvidos no controle da divisão 
e da diferenciação celulares. Nesse processo, são as células de reserva ou basais 
nos epitélios, células-tronco nos tecidos hematopoéticos e as células em G0 os 
alvos principais dos agentes tumorigênicos. O aparecimento de tumores em 
tecidos com células que não se renovam devese a alterações em células-tronco (p. 
ex., transformação de neuroblastos, originando neuroblastoma no cerebelo). A 
demonstração recente de que células diferenciadas podem originar células-tronco 
pelo processo de desdiferenciação levanta a possibilidade de que células já 
diferenciadas sofram alterações genômicas e originem células cancerosas ou 
células-tronco do câncer, responsáveis por gerar progenitores de diferentes 
subclones que formam o tumor. 
 A carcinogênese é um processo complexo, multifásico e dependente de fenômenos 
genéticos e epigenéticos que culminam no surgimento de clones de células 
imortalizadas que adquirem a capacidade de se multiplicar autonomamente, de 
invadir os tecidos vizinhos e de dar metástases. 
Inúmeras observações sobre a patogênese das neoplasias levam a admitir que o 
desenvolvimento de um câncer, em qualquer órgão, é um processo evolutivo do 
tipo darwiniano, no qual alterações genéticas e epigenéticas originam clones 
celulares que, ao adquirirem vantagem de proliferar, sobreviver, destruir e 
invadir os tecidos, formam os tumores. 
 Ainda que haja particularidades para cada neoplasia, algumas características do 
processo são comuns aos diferentes tipos de câncer. A ideia de que o câncer 
originase por um processo estocástico em que mutações ao acaso originam 
subclones que sofrem seleção clonal e originam clones com maior capacidade de 
invadir tecidos e de metastatizar é compatível com a heterogeneidade das células 
em um tumor. 
 Os tumores são monoclonais, ou seja, formados por um clone que venceu a 
barreira do controle da proliferação celular e tornou-se imortal; desse clone 
surgem descendentes (subclones) com capacidade varai da de sobreviver, invadir 
tecidos e se implantar a distância. 
 
CÉLULAS-TRONCO DO CÂNCER 
 
 Embora classicamente se considere que a heterogeneidade de células em 
neoplasias se deva a mutações aleatórias que aparecem na lesão, algumas 
observações levam a admitir a existência de células-tronco nos cânceres, as quais 
seriam responsáveis por originar as diferentes linhagens de células tumorais. 
Células-tronco do câncer foram documentadas em leucemias, gliomas, carcinoma 
da mama, carcinoma colorretal e melanoma. 
 Tais células comportam-se de modo semelhante ao de células-tronco de tecidos 
normais, o que não significa que tenham sua origem nessas células. Tal como em 
tecidos normais, células-tronco de tumores têm capacidade de autoduplicar-se e 
de originar células com autoduplicação limitada (progenitoras), das quais se 
originam as diferentes células do tumor. A existência de células-tronco em 
neoplasias leva a admitir que o tumor é um organismo simplificado em que células-
tronco multipotentes originam progenitores dos diferentes tipos celulares do 
tumor, explicando a heterogeneidade morfológica da neoplasia. 
 Como as células progenitoras têm capacidade limitada de proliferação, admite-se 
que somente células-tronco do tumor são capazes de se implantar a distância e de 
originar metástases. Não se sabe se existe um único tipo de célulastronco em cada 
tumor ou se há várias células tronco na mesma neoplasia. Células-tronco do câncer 
podem permanecer quiescentes no seu nicho, o que, em parte, pode explicar, por 
exemplo, sua resistência aos quimioterápicos e à radioterapia (que atuam mais em 
células que estão no ciclo celular) e o aparecimento de metástases tardias após 
retirada do tumor primitivo, as quais se originam em células-tronco que 
permanecem quiescentes nos órgãos para os quais migraram. 
 A caracterização de células-tronco do câncer possibilita seu isolamento, podendo 
permitir ensaios com métodos terapêuticos que visem sua destruição, com isso 
eliminando definitivamente a lesão. A ineficácia dos tratamentos atuais em muitos 
cânceres pode dever-se ao fato de que eles e minam li a grande maioria das células 
 
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do tumor mas não destroem as células-tronco, que são as responsáveis por 
recidivas. 
 
MARCAS FENOTÍPICAS DAS CÉLULAS CANCEROSAS 
 
 Embora não se possam estabelecer com precisão as etapas da transformação 
maligna, não há dúvidas de que o processo é multifásico, ainda que uma sequência 
comum de etapas não possa ser estabelecida. Há várias tentativas de separar as 
características fenotípicas mais importantes que marcam o processo de 
carcinogênese, havendo consenso de que células neoplásicas adquirem as 
seguintes características fenotípicas: autonomia de proliferação, insensibilidade 
aos sinais inibidores de mitose, evasão de apoptose, evasão de senescência 
replicativa, autonomia de sobrevivência, instabilidade genômica, capacidade de 
evasão do sistema imunitário e capacidade de invadir e de metastatizar. 
 Autonomia de sinais de proliferação resulta de mutações ativadoras em 
oncogenes, que são frequentes em genes de fatores de crescimento (p. ex., PDGF), 
de seus receptores (p. ex., EGFR no carcinoma da mama), de moléculas 
transdutoras de sinal (p. ex., RAS no carcnoma i colorretal) e de amplificação em 
genes que acionam o ciclo celular (p. ex., ciclina D 1). 
 Insensibilidade aos sinais inibidores de mitose decorre de: (1) mutação 
inativadora em genes que codificam moléculas reguladoras da via MAPK (p. ex., 
PTEN, que desfosforila moléculas nessas vias), de fatores de transcrição ativadores 
de genes que controlam o ciclo celular (p. ex., pRB, inativador natural de E2F, que 
ativa a entrada em G1); (2) mutação inativadora no gene p53, que inativa 
complexos ciclina/CDK. 
 Evasão de apoptose resulta da inibição de genes próapoptóticos, de hiperexpresão 
de genes antiapoptóticos ou de inativação de genes que fazem a checagem de 
lesões no DNA (p. ex., p53, frequentemente inativado em vários tumores 
esporádicos). 
 Evasão de senescência replicativa deve-se a ativação de telomerase (enzima que 
impede o encurtamento de telômeros), permitindo a duplicação do DNA. 
 
Proliferação autônoma, insensibilidade a sinais inibidores de mitose e evasão de 
apoptose e de senescência replicativa conferem às células neoplásicas a 
propriedade de imortalidade, possibilitando sua multiplicação indefinida. 
 Instabilidade genômica resulta de estresse oxidativo e durante a duplicação do 
DNA, favorecendo quebras no DNA em sítios frágeis. O genoma torna-se instável 
quando lesões induzidas por estresse mitótico não mais emitem sinais para parada 
do ciclo celular e para apoptose. Instabilidade genômica persistente facilita 
alterações na regulação genética e epigenética associada a progressão da 
transformação maligna. 
 Autonomia de sobrevivência de clones imortalizados é possibilitada pela 
neoformação vascular que permite a nutrição das células. A angiogênese em 
tumores faz-se por meio dos mesmos mecanismos de angiogênese que ocorre na 
cicatrização de feridas e em inflamações. Células tumorais e células do estroma do 
tumor, inclusive leucócitos que nele se infiltram, liberam fatores angiogênicos, 
como VEGF A e B e FGFb, que atuam no endotélio de capilares vizinhos e induzem 
suas proliferação, migração e diferenciação em novos capilares. Também 
precursores de células endoteliais originados na medula óssea participamdo 
processo. HIF induzido por hipóxia é fator importante na ativação da transcrição de 
genes de fatores angiogênicos. A angiogênese é mais intensa e mais acelerada pela 
produção de outros fatores de crescimento (HGF) e de quimiocinas (p. ex., CXCL 
12) por células tumorais e do estroma, que atuam em receptores no endotélio, 
favorecendo a migração e a reorganização dessas células em novos vasos. Esses 
fatores de crescimento e quimiocinas também influenciam a proliferação e a 
capacidade de deslocamento e de ni vasão das células cancerosas. Em muitos 
tumores, existe correlação entre angiogênese e malignidade: quanto maior a 
atividade angiogênica, maior é a potência de metastatização do câncer e mais 
rápida é a sua progressão. Linfangiogênese também ocorre em neoplasias, embora 
não se conheça seu significado. A formação de novos vasos linfáticos faz-se por 
ação de VEGF C e D, nduzidos por citocinas pró-inflamatórias. Vasos linfáticos não 
trazem nutrientes para o tumor, mas são importantes para drenar macromoléculas 
extracelulares, reduzindo a pressão intersticial na lesão. 
 A capacidade de invadir e de deslocar-se, destruindo tecidos vizinhos, deve-se à 
ativação de genes que favorecem a produção de metaloproteases (MMP) e inibição 
de genes que estimulam inibidores de MMP (TIMP). Em células cancerosas, existem 
alterações em genes que codificam moléculas de adesão, com deleção de alguns e 
ativação de outros, de modo a facilitar que as células se destaquem da massa 
primitiva e se desloquem na MEC. Nesse processo, é importante o fenômeno de 
transição epiteliomesenquimal, em que células ectodérmicas adquirem o fenótipo 
de células mesenquimais móveis. Ativação de outros genes (p. ex., hedgehog, que 
ativa fatores de transcrição Gli, e WNT, que ativa a catenina) é também importante 
nesse processo. 
 
10 Proliferação Celular 
Hanna Briza 
 A capacidade de evasão dos mecanismos imunitários deve-se a interação 
complexa entre células transformadas, células do estroma e células do sistema 
imunitário, que criam um microambiente supressor da resposta imunitária 
citotóxica. Nesse ambiente, e ao contrário do seu papel específico, as células do 
sistema imunitário são forçadas a cooperar, juntamente com células do estroma, 
com as células transformadas, favorecendo a progressão da neoplasia. 
 Capacidade de originar metástases é uma propriedade complexa que depende, 
como foi discutido anteriormente, de características fenotípicas das células 
transformadas e de modificações no tecido em que ocorre a implantação. 
 
ESTROMA DE NEOPLASIAS E CARCINOGÊNESE 
 
 O desenvolvimento do câncer depende não somente de alterações genéticas ou 
epigenéticas em células neoplásicas. O tumor é formado por células que vivem 
ancoradas no estroma em que se originaram, no qual existem células de defesa que 
procuram eliminar o clone anômalo. Apesar do individualismo das células 
cancerosas, elas interagem com as suas congêneres, com a matriz extracelular, com 
as células do estroma (fibroblastos e mastócitos) e com as células de defesa inata 
e adaptativa. Essa interação tão ampla implica enviar e receber sinais: é o resultado 
dessa troca de sinais que torna o ambiente permissivo, ou não, para a progressão 
da neoplasia. Portanto, embora tenha sido dada ênfase às alterações que ocorrem 
em células transformadas, o processo depende muito também do estroma e das 
células que nele existem. Os carcinógenos induzem alterações não só na célula que 
origina o câncer (p. ex., epitélio) como também no estroma. 
 O estroma das neoplasias contém células endoteliais, fibroblastos, mastócitos e 
vários tipos de células originadas da medula óssea, inclusive leucócitos, células-
tronco mesenquimais e células supressoras mieloides. O número dessas células 
varia em cada tipo de tumor, e elas representam o que se denomina células 
inflamatórias ou células imunitárias no tumor. 
 Admitiu-se inicialmente que tais células estariam exercendo efeito defensivo 
contra a neoplasia, o que levou pesquisadores a estudarem quantitativamente as 
células inflamatórias nos tumores tentando correlacionar seu número com o 
prognóstico após remoção cirúrgica da lesão. Os resultados mostraram que maior 
número de células inflamatórias no tumor não se correlacionava com melhor 
prognóstico, podendo inclusive indicar o oposto - ou seja, pior evolução. Com a 
utilização de marcadores fenotípicos de células inflamatórias, verificou-se que, 
quando predominam linfócitos TCD4+ produtores de IFN-y (Thl), macrófagos 
ativados do tipo Ml e linfócitos citotóxicos T CD8+, há nítida correlação com 
melhor prognóstico. Se há predomínio de linfócitos Th2, de macrófagos 
alternativamente ativados (M2) e de células mieloides supressoras, o número 
dessas células associa-se a pior evolução. Tais observações reforçam a suspeita de 
que o câncer induz o sistema imunitário a trabalhar a seu favor. 
Dados experimentais comprovam que, durante a carcinogênese, o estroma se 
altera e facilita o processo neoplásico. 
 Outra evidência da importância de células do estroma do tumor na progressão de 
neoplasias está na relação entre inflamação crônica preexistente e origem de 
alguns cânceres. Muitas inflamações crônicas associam-se a alguns cânceres (colite 
ulcerativa, hepatite B e C..). Além de citocinas e de quimiocinas que contribuem 
para o crescimento do tumor, inflamação crônica favorece a carcinogênese 
também pelo ambiente pró oxidante por ela criado, com excesso de radicais livres, 
os quais aumentam o número de mutações e favorecem instabilidade do genoma, 
condição associada à progressão de neoplasias. IL6 favorece a proliferação e a 
sobrevivência de células neoplásicas. Citocinas pró-inflamatórias, PGE2 e radicais 
livres reduzem a expressão de proteínas do complexo MMR (complexo reparador 
de pareamento errado do DNA), favorecendo instabilidade genômica, detectada já 
em estágios pré-neoplásicos no carcinoma colorretal e no carcinoma gástrico 
associados a gastrite. 
 
ETIOPATOGÊNESE DAS NEOPLASIAS 
 
 O notável avanço no conhecimento sobre etiologia e patogênese das neoplasias 
trouxe a constatação de que fatores genéticos e componentes ambientais, têm 
papel no aparecimento de vários tumores humanos e de animais, tais como: 
 Alguns vírus 
 Certos agentes físicos 
 Substâncias químicas variadas 
 Em outras palavras: os tumores são entendidos como o resultado de agressões 
ambientais em um indivíduo geneticamente suscetível. A causa ambiental pode 
atuar de forma endêmica (como certos hábitos alimentares) ou esporádica. 
 A influência genética pode ser: 
 Forte e determinante: como no adenocarcinoma da mama em algumas 
cepas de camundongas, que é causado por um vírus, mas que se manifesta 
apenas nos animais com constituição genética determinada; 
 
11 Proliferação Celular 
Hanna Briza 
 Fraco: como no aparecimento de tumores por carcinógenos químicos ou 
físicos. 
 Pessoas com constituição genética diferente, vivendo em regiões geográficas 
distintas, têm diferenças importantes no tipo e na sede do câncer. Quando mudam 
de um local para outro, após uma ou duas gerações, em geral adquirem o padrão 
predominante no novo ambiente. 
 Como não existe causa única para o câncer, também não existe um modo único 
de ação dos agentes cancerígenos. Conforme documentado em estudos in vitro e 
in vivo, tanto em humanos como em animais de laboratório, o câncer é o resultado 
de um processo complexo que se desenvolve em vários estágios. 
 Em cada um deles, ocorrem alterações genéticas e epigenéticas em células 
suscetíveis, as quais acabam adquirindo crescimento seletivo e expansão clonal. A 
relação entre causa e efeito é probabilística. 
 A potência de um agente cancerígeno pode ser definida como a probabilidade 
que ele tem de provocar neoplasia em determinadas condições (genéticas, 
nutricionais etc.), em determinado período, para determinada espécie animal e 
para determinada célula.Esse fato é muito importante não só para a análise 
correta dos dados experimentais e epidemiológicos como também para a 
prevenção de tumores. 
 Todos os cancerígenos químicos, físicos ou biológicos têm como alvo o DNA, 
portanto os genes. Hoje está bem claro que os cânceres surgem por alterações em 
grupos de genes associados a proliferação e diferenciação das células. Dada a 
grande importância de inúmeros produtos gênicos para a compreensão da origem 
e do desenvolvimento dos tumores, antes de discutir a carcinogênese 
propriamente dita é interessante considerar a ação de algumas categorias de genes 
intimamente associados às neoplasias. 
 
GENES E NEOPLASIAS 
 
 A ideia atual pressupõe que o câncer se desenvolve, em última instância, em um 
substrato molecular das células (o DNA), sobre o qual atuam fatores ambientais 
de ordem variada. Por esse entendimento, o câncer pode ser considerado uma 
doença genômica de células somáticas. 
 Na verdade, consideram-se as neoplasias como doenças provocadas por 
alterações na expressão de certos genes, especialmente daqueles que regulam a 
proliferação e a diferenciação celulares, as quais conferem às células malignas as 
propriedades de imortalidade, de invadir tecidos e de formar novas colônias a 
distância. 
 A proliferação e a diferenciação celulares dependem de vários genes, cujos 
produtos: 
1. Estimulam a multiplicação celular, como fatores de crescimento, 
receptores, moléculas transdutoras de sinais, fatores de transcrição e 
moléculas envolvidas diretamente no ciclo celular, como ciclinas e CDK. 
Nesse grupo estão os chamados oncogenes; 
2. Controlam a proliferação dentro dos limites fisiológicos para cada tecido, 
estando aqui os genes que codificam moléculas que inibem a proliferação 
celular. Incluem os denominados genes supressores de tumor; 
3. Regulam a apoptose, evento fundamental na limitação da população 
celular; 
4. Comandam o reparo do DNA, constituindo os genes "guardiães" do 
genoma. Capacidade reduzida de reparação do DNA aumenta o número de 
mutações, aumentando a chance de seu aparecimento em oncogenes e 
genes supressores de tumor; 
5. Estão envolvidos nos mecanismos de silenciamento genético, por meio de 
regulação da metilação do DNA e da desacetilação da cromatina. Esses dois 
últimos grupos de genes são responsáveis pelo fenômeno de instabilidade 
genômica observada na maioria das neoplasias, especialmente nos seus 
estádios mais avançados. Uma neoplasia surge quando ocorrem 
anormalidades em um ou mais de um desses genes. 
 
ONCOGÊNESE 
 A ideia de que o câncer pode ser causado por alterações genômicas é antiga, e 
desde muito tempo se postula que a expressão de alguns genes, denominados 
oncogenes, pode ser responsável pelo aparecimento de neoplasias. 
 
12 Proliferação Celular 
Hanna Briza 
 Segundo essa concepção, os oncogenes seriam genes que, quando expressos, 
causariam o aparecimento de uma neoplasia. Antes de mais nada, é necessário 
destacar que os genes envolvidos na carcinogênese estão presentes em células 
normais, têm expressão regulada e participam na proliferação e na diferenciação 
celulares, processos básicos para a existência das células. 
 Por essa razão, tais genes são muito conservados na natureza, havendo grande 
homologia entre os encontrados em invertebrados e os correspondentes em 
mamíferos. Como é na vida embrionária que as células mais precisam regular a 
multiplicação, a diferenciação e a migração, o estudo da expressão gênica em 
embriões em diferentes fases muito tem contribuído para a identificação de 
oncogenes e seus produtos. 
 O primeiro oncogene isolado foi o SRC, no vírus do sarcoma aviário. Esse oncogene, 
denominado v-SRC, quando transfectado para fibroblastos de embrião de galinha, 
induz transformação celular. 
 O RAS foi o primeiro oncogene isolado de um tumor humano. Para sua 
identificação, DNA das células de um carcinoma da bexiga foi extraído e digerido 
por meio de enzimas de restrição. Os fragmentos resultantes foram separados por 
eletroforese de acordo com seu tamanho, e cada fração obtida foi transfectada em 
fibroblastos em cultura. Após certo tempo em cultura, observou-se que algumas 
colônias apresentavam células transformadas. Destas, foi recuperado o mesmo 
fragmento de DNA do carcinoma vesical, que foi caracterizado então como 
contendo um oncogene. 
 Com essa e outras tecnologias, constatou-se que muitos tumores humanos ou 
células em cultura derivadas de cânceres diversos possuem oncogenes. Uma vez 
isolado, um oncogene pode ser explorado sob vários aspectos. 
 Em primeiro lugar, pode-se fazer sua clonagem, ou seja, obtenção de grande 
número de cópias da sequência específica em forma pura, que pode ser utilizada 
para sequenciamento, para uso como sonda ou para induzir transformação celular. 
Conhecendo-se a sequência do oncogene, é possível compará-la com a de outros 
genes ou com sequências conhecidas; com sondas de DNA, pode-se procurar 
oncogenes em diferentes tumores, seja em células intactas ou em preparações 
cromossômicas. 
 Essas observações tiveram enorme impacto e despertaram grande interesse sobre 
o papel de proto-oncogenes na biologia animal. O raciocínio é simples: sendo tão 
conservados na evolução, proto-oncogenes deveriam ter papel biológico 
relevante. Estudos com foco em diferentes aspectos da questão convergiram de 
fato para a ideia de que proto-oncogenes são genes essenciais para grande parte 
dos processos biológicos vitais, como multiplicação e diferenciação celulares. Em 
seu estado natural, eles comandam a divisão celular de uma maneira ordenada e 
fisiológica, sendo responsáveis pelo controle normal do ciclo celular. 
 Nesse sentido, seriam chamados mais apropriadamente mitogenes ou genes de 
proliferação celular. Quando, porém, um proto-oncogene celular sofre mutações, 
rearranjos, translocações ou outras alterações que o ativam, passa a ser um 
oncogene celular e recebe a designação c-ONC. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PRODUTOS DE PROTO-OCOGENES 
 
 Os oncogenes e seus congêneres normais (proto-oncogenes) codificam moléculas 
que interferem na regulação da proliferação e diferenciação das células. 
 
Fatores de crescimento 
 
13 Proliferação Celular 
Hanna Briza 
 A proteína codificada pelo v-SIS (vírus do sarcoma do macaco) é muito semelhante 
ao PDGF, liga-se ao receptor deste, estimula a fosforilação em tirosina desse 
receptor e é potente mitogênico para células conjuntivas. 
 O proto-oncogene humano SIS codifica a cadeia do PDGF. Tanto o proto-oncogene 
SIS estimulado por um promotor como o vSIS são capazes de transformar 
fibroblastos em cultura. 
 Muitos cânceres humanos (fibrossarcomas, osteossarcomas, glioblastomas) 
secretam produtos similares ao PDGF, enquanto as células normais 
correspondentes não o fazem. Como as células desses tumores também sintetizam 
receptores para PDGF, sua proliferação se dá por mecanismo autócrino. 
Proliferação celular aumentada, por sua vez, favorece o surgimento de mutações 
em outros genes. 
 
Receptores de fatores de crescimento 
 
 Cerca de 30% dos oncogenes codificam cinases com atividade de fosforilação do 
resíduo tirosina. O exemplo mais conhecido é o do erbB e seu homólogo v-erbB (do 
vírus da eritroleucemia aviária), que codificam a sequência cinásica do receptor do 
EGF. 
 Essas cinases são internas, não possuindo componente externo com ligação para 
agonista, deixando-as sempre ligadas. 
 
Proteínas ligadoras de GTP 
 
 As proteínas ligadoras de GTP são de dois tipos: 
 Proteínas G triméricas 
 Proteínas G monoméricas (p. ex., proteína RAS). 
 Em condições normais, proteínas RAS são ativadas quando recebem estímulo 
externo, transmitem o sinal para um efetor e logo em seguida são inativadas. 
 Ao contrário, quando o gene RAS sofre alteração (c-RAS), em geral pormutação 
puntiforme, a proteína RAS se modifica e, apesar de se ligar à GAP, perde a 
atividade GTPase. Nesse caso, a proteína RAS modificada perde a capacidade de 
ligar-se à GAP, deixando esta de exercer a sua atividade GTPase e provocando um 
crescimento celular de modo descontrolado. 
 Cerca de 20% dos tumores humanos apresentam mutações puntiformes no RAS (c-
RAS); os mais atingidos são colangiocarcinoma e carcinomas do pâncreas, 
endometrial e da tireoide. 
 
Proteínas Citoplasmáticas com atividade cinásica 
 
 A proteína ABL localiza-se na face interna da membrana citoplasmática e possui 
atividade cinásica; além disso, estimula a apoptose quando há lesão no DNA. 
 A importância maior da proteína ABL reside em leucemias, nas quais o gene ABL é 
translocado e forma um híbrido com a região BCR (ver adiante, Translocação); esse 
gene de fusão perde a regulação da atividade cinásica, a qual fica ativa de forma 
constitutiva. Mais ainda, como a proteína lúbrida ABL-BCR não penetra no núcleo, 
o componente ABL deixa de estimular a apoptose. 
 Uma substância dirigida contra a proteína ABL-BCR mostrou bons resultados no 
tratamento da leucemia mieloide crônica. Em células cancerosas, há 
desestruturação das placas de adesão, fenômeno que depende da fosforilação de 
vinculina (proteína estrutural das placas) pela pp60src. 
 
Ciclinas e CDK 
 
 Ciclinas, CD K e seus inibidores (CD KI) têm papel crucial na regulação da 
proliferação celular, de modo que anormalidades na sua síntese estão associadas 
a muitos tumores. Além disso, ciclinas e CDK estão associadas a produtos de 
oncogenes e de genes supressores de tumor. 
 Expressão aumentada de genes de ciclinas, por exemplo, associa-se a cânceres da 
mama, do fígado e alguns linfomas; amplificação do gene de CDK4 é encontrada 
em melanomas e alguns sarcomas. Mutações ou perda de CDKI ocorrem em 
inúmeras neoplasias humanas. 
 
Proteínas nucleares 
 
 
14 Proliferação Celular 
Hanna Briza 
 Proteínas codificadas por alguns oncogenes localizam-se e atuam apenas no 
núcleo. Chamadas fatores de transcrição, tais proteínas interagem com o DNA e, 
assim, estimulam ou inibem numerosos genes. 
 Os principais representantes dessa categoria de genes são MYC, MYB, FOS e JUN. 
Controlam fatores de transcrição, que estimulam síntese de DNA e divisão celular. 
 Esses oncogenes possibilitam crescimento em baixas concentrações de soro e 
imortalidade a células em cultura. Essas proteínas se ligam a regiões do DNA 
estimulando expressão de genes que promovem multiplicação celular. 
 
ATIVAÇÃO DOS PROTONCOGENES 
 
 Se tornam oncogenes em alteração na estrutura do gene, resultando em 
oncoproteína ou por aumento da sua expressão por amplificação gênica ou ação 
de promotores virais gerando maior quantidade de proteína normal que estimula 
crescimento celular. Está presente em c-onc e vonc. 
 Proto-oncogenes podem tornar-se oncogenes quando: 
1. Há alteração na estrutura do gene (mutação), resultando em produto 
anormal (oncoproteína); 
2. Ocorre aumento da expressão gênica, gerando maior quantidade de 
proteína (estruturalmente normal) que estimula o crescimento celular. 
 Nos vírus, a ativação de um protooncogene em v-ONC pode dar-se de dois modos: 
1. Mutações durante a transdução; 
2. Expressão aumentada quando os protooncogenes são inseridos perto de 
promotores virais potentes. 
As mutações podem ser por: 
Mutação por inserção 
 Inativa genes diretamente ou influencia expressão de genes nativos por colocá-los 
sob ação de promotores de expressão gênica. 
 
Mutação puntiforme 
 O gene ras modificado é o oncogene mais associado a neoplasias, sendo causado 
por carcinógenos físicos ou químicos. Desestimula o contato de ras-GAP para 
influenciar GTPase. 
 
Amplificação Gênica: 
 
 Corresponde à amplificação de fatores de crescimento, formando cromossomos 
extras (cromossomos diminutos duplos). 
 
Translocação: 
 
 Rearranjos gênicos resultam em ativação de um protooncogene, como leucemia 
mieloide e linfoma de Burkitt, através de translocações recíprocas. 
 
Perda de sequências regulatórias: 
 
 O myc possui três exons, sendo que em condições normais, os dois últimos são 
inibidos pelo primeiro. Em condições anormais, há perda dessa regulação, 
causando modificação na síntese proteica para mais. 
 
COOPERAÇÃO ENTRE OCOGENES 
 
 Os tumores podem precisar de um ou mais oncogenes para provocar 
transformação celular. 
 Como a célula neoplásica adquire propriedades diversas e ausentes em células 
normais (crescimento autônomo, invasividade, capacidade de originar metásases, 
etc), pode-se imaginar que mais de um oncogene foi ativado e mais outros genes 
foram desativados. 
 Há evidências de que a ação do primeiro oncogene gera proliferação policlonal, 
enquanto o segundo gene atua sobre um clone particular, originando a 
multiplicação neoplásica monoclonal. 
 
GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
 
15 Proliferação Celular 
Hanna Briza 
 O câncer pode se originar por conta da inativação desses genes, uma vez que alguns 
deles presentes em células normais podem inibir o crescimento de células 
neoplásicas. Esses genes controlam pontos estratégicos da cadeia de eventos que 
controla crescimento e diferenciação celular. 
 Esses genes precisam ter dois alelos afetados para induzir câncer, sendo recessivos. 
Em geral, a perda de uma cópia é por mutação, e a da outra, por deleção. Alguns 
indivíduos são heterozigotos para o gene (com apenas um alelo normal), 
apresentando maior risco de desenvolver câncer. 
 
Gene Rb: 
 
 É o gene do retinoblastoma, mais conhecido dessa categoria. O retinoblastoma é 
uma neoplasia que pode ser hereditária com transmissão autossômica dominante 
ou esporádica, com lesão unifocal e unilateral. A lesão ocorre de inativação por 
duas mutações de ambas cópias do gene Rb numa célula precursora. 
 Na herança, há crianças que recebem uma cópia defeituosa do gene, e o outro 
pode sofrer mutação até os 5 anos, quando viram retinócitos e não retinoblastos. 
O gene Rb possui papel antioncogênico porque a pRb está ausente no 
retinoblastoma, e está presente em tecidos normais, e pacientes com 
retinoblastoma são mais susceptíveis a outros tumores. Além disso, perda dos dois 
alelos do gene Rb é encontrada em outros cânceres, como sarcomas de tecidos 
moles e carcinomas de mama, pulmão, bexiga e próstata. 
 
Gene p53: 
 
 É a forma mais comum de alteração gênica em neoplasias humanas. Além de 
responsáveis pelo surgimento, alterações nesse gene podem associar à progressão 
tumoral, sendo mais comuns em cânceres avançados. 
 O fenótipo neoplásico se manifesta quando há perda de dois alelos dos genes, que 
pode ser de forma herdada ou adquirida (a herdada é só por um alelo). O gene p53 
se localiza no cromossomo 17 e possui 11 éxons. As mutações ocorrem nos éxons 
de 5 a 10, geralmente por troca de aminoácido por outro. 
 O gene p53 normal não é identificado em imunocitoquimica porque tem vida útil 
curta, o que não acontece no mutado por troca, em que há acúmulo e identificação. 
Há também deleções do gene, em que não há aumento da vida média nem 
acúmulo de proteína, nesse caso o gene é identificado somente por técnicas de 
biologia molecular. Algumas formas da proteína anormal podem inibir a proteína 
normal, gerando fenótipo maligno com apenas um alelo mutado (mutação 
dominante-negativa). 
 
Outros Genes: 
 
 APC (polipose famílial do cólon inicial com nascimento com perda de um alelo, com 
evolução para câncer após mutação de outro alelo), DCC (deleção) e WT-1 
(inativação em cromossomo 11), gerando neurofibromas e neurofibrossarcomas. 
 
MECANISMO DE AÇÃO DOS GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
 
 A pRb é encontrada em formas hipo e hiperfosforilada. Na hipo, é ativa e impede 
divisão celular por se ligar a fatores de transcrição (T, como produto dommyc). 
Quando a célula recebe estímulo mitogenico, as cdk fosforilam a pRb tornando-a 
inativa, e fazendo com que os fatores de transcrição se soltem dela e se liguem ao 
DNA para estimular a divisão celular. 
 Após mitose, fosfatases celulares removem radicais fosfato da proteína e a pRb 
retorna ao seu estado hipofosforilado e ativo. Ela atua no período G1/S. Pode ser 
inativada em mutações do gene, que alteram ligação de pRb aos fatores de 
transcrição (deixando FT livre para ligar a DNA); em ligações com proteínas de vírus 
oncogênicos, que também ocupam o sítio de ligação com FT. 
 A p53 se localiza no núcleo e está relacionada aos processos de crescimento, reparo 
e síntese de DNA, diferenciação celular e apoptose. Em células agredidas, a p53 
sofre modificações que a tornam mais estável, ela se liga ao DNA e induz síntese da 
proteína p21, que inibe o complexo cinina-cdk, o que inibe a fosforilação da pRb, 
que continua ativa e não permitindo a liberação de FT, bloqueando células na fase 
G1 do ciclo celular, de modo a dar tempo para que sistemas de reparo de DNA 
corrijam o defeito provocado, impedindo propagação desse defeito. 
 Caso esses defeitos não sejam corrigidos, a p53 age induzindo a célula a entrar em 
apoptose por estimulação do gene bax. Na ausência da ação da p53, as mutações 
são transmitidas às células e mutações adicionais vão se acumulando no genoma, 
tornando-se suficientes para iniciar transformação celular. Seu desaparecimento 
pode ser por deleção gênica, mutações congênitas ou adquiridas, ligação com 
 
16 Proliferação Celular 
Hanna Briza 
oncoproteínas de vírus oncogênicos (que inativam ou estimulando a degradação 
da p53). 
 
DEMAIS TIPOS DE CARCINOGÊNESE ETAPAS DA CARCINOGÊNESE 
 
Iniciação: 
 É a fase de transformação celular, ou seja, mudanças induzidas por cancerígenos 
físicos, químicos ou biológicos, causam modificações genômicas nas células 
tornando-as capazes de se multiplicar sozinhas. 
 O iniciador é sempre uma substância mutagênica e eletrofilica, ou seja, tem grande 
afinidade por compostos nucleofílicos, como RNA e DNA. 
 Ex: agentes químicos são capazes de ativar proto-oncogenes ou inativar genes 
supressores de tumor. 
 No entanto, nem toda agressão ao DNA leva a transformação celular, pois os genes 
de reparo podem corrigir os defeitos ocorridos. 
 Assim, a célula atingida pelo iniciador e cujo defeito no DNA não foi corrigido 
precisa sofre pelo menos uma divisão para que a iniciação ocorra. 
OBS: Mutações espontâneas ou erros de replicação do DNA durante a divisão 
celular ocorrem com frequência e são suficientes para explicar os eventos 
genéticos encontrados em neoplasias. Por isso, em muitos casos não se consegue 
identificar um fator externo como causador da mutação. 
 
Promoção: 
 A promoção consiste na expansão das células iniciadas, proliferando células 
transformadas. Os promotores são substâncias que tem em comum a propriedade 
de irritar tecidos e de provocar reações inflamatórias e proliferativas. 
 Fatores variados podem ser promotores: hormônios, medicamentos, calor, 
traumatismos etc. 
 
Progressão: 
 É a fase na qual as modificações biológicas (mutações) que tornam o CA cada vez 
mais agressivo e maligno. 
 Com o tempo vão surgindo populações celulares diferentes dentro da massa 
neoplásica, assim, as que não morrem, adquirem vantagens para crescimento, 
sendo selecionados clones mais agressivos. 
 Além da aquisição de novas características intrínsecas das células tumorais, a 
progressão dos tumores depende também de fatores do hospedeiro. A resposta 
imunitária por exemplo tem papel de destaque, se os novos clones adquirem forte 
antigenicidade, provavelmente serão eliminados. OBS: nem sempre é assim, em 
alguns casos raros ocorre a involução espontânea do câncer.