Linfomas: tipos, classificação e manifestações

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Caso 6 – Resumo
· Linfomas
As neoplasias linfoides são tumores que acometem as células do tecido linfoide (linfócitos B, linfócitos T e células NK). Os linfomas é um tipo de neoplasia linfoide que acomete primariamente o tecido linfoide (ou linfático), ou seja, se originas nos órgãos e tecidos linfoides. A maior parte do tecido linfoide encontra-se nos linfonodos, porém, as amígdalas, o timo e o baço também apresentam esse tecido. Além destes, a mucosa dos tratos gastrointestinal, respiratório e urinário também pode conter pequenos aglomerados de tecido linfoide, chamados de MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue).
São reconhecidos dois grupos de linfomas, a saber: linfomas de Hodgkin (LH) e linfomas não Hodgkin (LNH). Apesar de ambos se originarem em tecidos linfoides, o linfoma de Hodgkin se diferencia pela presença de características células gigantes neoplásicas de Reed-Sternberg que normalmente são superadas, em número, pelas células inflamatórias não neoplásicas. O comportamento biológico e o tratamento clínico dos linfomas de Hodgkin diferem daqueles dos LNHs, tornando sua distinção de grande importância prática.
-Classificação:
O esquema de classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) distribui as neoplasias linfoides em cinco categorias amplas baseadas nas características clínicas, morfológicas, imunofenotípicas e genotípicas:
• Neoplasias de linfócitos B precursores (pré-B) (linfócitos B imaturos).
• Neoplasias periféricas de linfócitos B (linfócitos B maduros).
• Neoplasias de linfócitos T precursores (pré-T) (linfócitos T imaturos)
• Neoplasias periféricas de linfócitos T e NK (linfócitos T e NK maduros).
• LH (neoplasias de células de Reed-Sternberg [RS]).
A maioria das neoplasias linfoides (85% a 90%) tem origem nos linfócitos B, sendo a maior parte dos restantes tumores de linfócitos T; somente os tumores raros são de origem histiocítica ou de linfócitos NK. A maioria das neoplasias linfoides assemelha-se a algum estágio reconhecível do desenvolvimento dos linfócitos B ou T, uma característica usada em sua classificação.
Os linfomas não Hodgkin também podem ser classificados de acordo com a apresentação clínica:
-Linfoma de Hodgkin (LH):
Corresponde a 0,5 a 1% de todas neoplasias malignas. O LH, anteriormente chamado doença de Hodgkin, é um dos linfomas de células B. Consiste em dois tipos principais: o linfoma Hodgkin clássico, com uma célula neoplásica característica, a célula de Hodgkin-Reed-Sternberg, e o linfoma de Hodgkin de predominância linfocítica, nodular, com uma célula linfocítica predominante característica, muito menos comum (~5% dos casos). Ambos os tipos têm uma história natural distinta e, mais importante, uma excelente resposta ao tratamento, com a grande maioria dos pacientes sendo curados.
Embora o LH seja menos comum do que o LNH, correspondendo a 25 a 30% dos casos, apresenta elevado índice de comprometimento torácico, especialmente exprimindo-se com massa mediastinal e linfonodomegalia. Mais de 85% dos pacientes com LH apresentam linfonodomegalias mediastinais, diferentemente do LNH, no qual ocorrem em dois terços dos casos, e no terço restante o comprometimento é extranodal. O comprometimento extranodal é extremamente raro no LH.
Apesar de ocorrer em todas as idades, o LH apresenta dois picos de incidência – na terceira (adultos jovens) e sexta (adultos maduros) décadas, sendo mais prevalente em homens. Junto com o LNH, é a terceira neoplasia mais comum em crianças depois da leucemia linfocítica aguda (LLA) e das neoplasias cerebrais.
-Fisiopatologia:
A causa do linfoma de Hodgkin permanece desconhecida. O LH não está associado a exposição à radiação, produtos químicos, agentes biocidas, trabalho na saúde e profissões correlatas, ou tonsilectomia prévia. O Vírus Epstein-Barr (EBV) permanece como suspeito principal, com base em muitas evidências sugestivas, mas ainda sem uma prova definitiva.
O LH apresenta aspectos histopatológicos e clínicos com características diversas conforme diferentes regiões e seus desenvolvimentos econômicos. As regiões brasileiras mais pobres apresentam um predomínio do tipo histológico de celularidade mista, enquanto nas regiões mais ricas predomina o tipo esclerose nodular. Existe também uma prevalência de infecção pelo vírus Epstein-Baar (EBV) em pacientes com o tipo esclerose nodular.
-Manifestações clínicas:
O LH geralmente se manifesta como uma linfadenopatia, normalmente na área cervical, axilar ou mediastinal, e apenas em 10% das vezes surge como doença nodal inferior ao diafragma. Apesar de os linfonodos localizados perifericamente raramente atingirem grande volume, grandes massas mediastinais ou, menos frequentemente, grandes massas retroperitoneais podem se desenvolver com sintomas apenas modestos. O envolvimento de linfonodos no linfoma de Hodgkin é geralmente indolor, mas alguns pacientes podem notar desconforto em sítios nodais acometidos imediatamente após ingerirem álcool.
Cerca de 25% dos pacientes com LH possuem sintomas constitucionais. Os sintomas B clássicos, como perda de peso significativa (>10% do peso corporal nos últimos seis meses), sudorese noturna ou febre persistente, geralmente sinalizam doença disseminada ou localmente extensa e denotam a necessidade de tratamento sistêmico. O prurido generalizado, ocasionalmente severo, pode anteceder em vários anos o diagnóstico de linfoma de Hodgkin. Alguns pacientes apresentam sintomas sugestivos de lesão por massa crescente, tais como tosse ou estridor resultante de compressão traqueobrônquica por doença mediastinal ou dor óssea secundária ao envolvimento metastático. Uma vez que o linfoma de Hodgkin pode acometer extensamente a medula óssea, às vezes surgem pacientes com anemia sintomática ou pancitopenia identificada incidentalmente. Síndromes neurológicas ou endócrinas paraneoplásicas foram descritas com o linfoma de Hodgkin, mas são raras. 
-Diagnóstico:
O diagnóstico do linfoma de Hodgkin é baseado no reconhecimento das células de Hodgkin-Reed-Sternberg, ou das células de Hodgkin, ou de ambas, em um contexto celular apropriado, em cortes de tecido a partir de linfonodo ou órgão extralinfático, como medula óssea, pulmão ou osso.
A biópsia por punção aspirativa com agulha fina não é adequada para o diagnóstico de LH. São necessárias biópsias abertas e coloração imuno-histoquímica padronizada para se estabelecer com precisão o diagnóstico e determinar o subtipo histológico.
O imunofenótipo das células neoplásicas do linfoma de Hodgkin pode auxiliar na identificação do subtipo específico. As células de Hodgkin-Reed-Sternberg comumente se coram positivas para CD30 (80 a 100% dos casos), para CD15 (75 a 85% dos casos) e para o fator de transcrição/proteína ativadora específica de células B (BSAP, do inglês, B-cell-specific activating protein), o qual é produto do gene PAX5 gene (>90% dos casos). O CD20, um marcador em geral confiável de linhagem celular B, está positivo em cerca de 40% dos casos de linfoma de Hodgkin clássico, mas normalmente apenas em uma minoria de células e com uma marcação fraca. Em contraste, o linfoma de Hodgkin de predominância linfocítica nodular quase sempre é marcado fortemente positivo para CD20 e para os marcadores de células B especializadas CD79a e CD45, sendo negativo para CD30 e CD15. O linfoma de grandes células anaplásico é positivo para CD30, mas negativo para CD15, CD20 e CD79a.
-Diagnóstico diferencial:
Dependendo do sítio de ocorrência e dos sintomas associados, o diagnóstico diferencial do linfoma de Hodgkin inclui linfoma não Hodgkin, tumores de células germinativas, timoma, sarcoidose e tuberculose. No entanto, o diagnóstico específico é prontamente determinado com a obtenção de um bom espécime por biópsia, para a avaliação por um hematopatologista experiente.
-Estadiamento:
Dada sua tendência para disseminar de maneira ordenada, em geral, a partir de linfonodos inicialmente envolvidos, o estadiamento do linfoma de Hodgkin pode ser estabelecido pela utilização de exames por imagem e laboratoriais rapidamenteacessíveis. A avaliação deve começar com uma anamnese cuidadosa para pesquisar a presença de sinais indicadores de localização, como dor óssea, ou os sintomas constitucionais (febre, perda de peso ou sudorese noturna). O histórico pode também revelar comorbidades que podem afetar a aplicação segura do tratamento planejado. O exame físico pode identificar linfadenopatia ou organomegalia.
Os testes necessários para o estadiamento do LH incluem:
• Anamnese completa para a procura de sintomas B (febre, perda de peso, sudorese noturna) ou outros problemas sintomáticos sugerindo doença mais avançada
• Exame físico para linfadenopatia ou organomegalia
• Hemograma completo
• Creatinina sérica, fosfatase alcalina, lactato desidrogenase, bilirrubina e eletroforese de proteínas (incluindo o nível de albumina sérica)
• Radiografia de tórax, incidências posteroanterior e lateral
• Imagem por tomografia computadorizada de pescoço, tórax, abdome e pelve
• Tomografia por emissão de pósitrons com fludesoxiglicose associada à tomografia computadorizada (PET/TC)
• Certos testes são requisitados apenas para manifestações específicas
◊ Sintomas B ou leucócitos < 4.000/mm3, Hb < 12 g/dL (mulheres) ou 13 g/dL (homens), ou plaquetas < 125 × 103/mm3  Biópsia e aspirado de medula óssea
◊ Doença em estágio IA ou IIA com envolvimento de linfonodo cervical (supra-hioide)
 Exame em ouvidos, nariz e garganta
O sistema de estadiamento Ann Arbor com a modificação Cotswold categoriza os pacientes em quatro estágios. Os três primeiros indicam a extensão da doença linfonodal: estágio I, uma única área nodal; estágio II, duas ou mais áreas nodais, mas ainda em um lado do diafragma; e estágio III, doença nodal em ambos os lados do diafragma. O baço e o tecido linfoide do anel de Waldeyer contam, cada um, como sítios nodais nesse sistema. O estágio IV é reservado para doença extranodal, que para sentidos práticos é doença na medula óssea, pulmão, osso ou fígado. O linfoma de Hodgkin em qualquer outro sítio extranodal deve induzir o questionamento do diagnóstico ou a procura de infecção por HIV.
-Tratamento:
A principal modalidade terapêutica inclui quimioterapia com ou sem radioterapia, dependendo do estágio e de outros fatores de risco. Em geral, a quimioterapia junto com a radioterapia no local envolvido é o tratamento padrão para o linfoma de Hodgkin nos estágios iniciais, no entanto dados recentes sugerem que a quimioterapia sozinha é apropriada para uma proporção significativa de pacientes. A quimioterapia com radioterapia é usada para doença em estágio avançado em alguns pacientes, como aqueles com doença volumosa.
A maioria dos oncologistas prefere a combinação de adriamicina (doxorrubicina), bleomicina, vinblastina e dacarbazina (ABVD). A ABVD não causa infertilidade ou danos às células-tronco e também se mostrou eficaz em pacientes com linfoma de Hodgkin infectados pelo HIV.
O esquema BEACOPP, um regime intensificado composto por bleomicina, etoposídeo, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona, tem sido defendido por alguns como o novo padrão para tratamento do LH avançado no lugar do esquema ABVD. Estudos recentes mostraram que o tratamento com o esquema BEACOPP, comparado com a ABVD, resulta em melhor controle inicial do tumor, mas o resultado clínico em longo prazo não difere significativamente entre os dois regimes. Além disso, com o uso do esquema BEACOPP escalonado, a taxa de complicações é maior. Assim, se o objetivo é curar com o mínimo de efeitos tóxicos, é melhor favorecer o esquema ABVD, reservando o tratamento de resgate com altas doses de quimioterapia e transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas para o pequeno número de pacientes nos quais o tratamento primário falha.
Outras opções para o tratamento aprovadas mais recentemente incluem: o anticorpo conjugado anti-CD30 brentuximabe vedotina e o anticorpo monoclonal anti-PD-1 nivolumabe.
Atualmente, as taxas de cura variam de 85% a 90% em pacientes em estágio inicial e 75% em estágio III/V da doença, com a terapia inicial apropriada. As características de pior prognóstico incluem presença de sintomas B, idade avançada (> 45 anos), estágio avançado no momento do diagnóstico inicial, sexo masculino, albumina baixa, VHS elevado, hemoglobina < 10,5 g/dL, leucócitos > 15.000/mm3, linfócitos < 600/mm3 ou < 8% do diferencial de leucócitos, perfil histopatológico de depleção de linfócitos e aumento do número de macrófagos associados a tumores.
-Complicações:
As possíveis complicações tardias do tratamento do linfoma de Hodgkin incluem: cáries dentárias, hipotireoidismo, infertilidade, redução da imunidade contra infecções e neoplasias secundárias.
A irradiação mediastinal aumenta o risco de doença cardíaca subsequente, incluindo doença valvar e pericárdica, doença arterial coronariana acelerada e anormalidades de condução.
A radioterapia aumenta o risco de desenvolver tumores sólidos secundários, especialmente o câncer de mama em mulheres com menos de 30 anos.
-Linfoma não Hodgkin (LNH):
Corresponde a 3% de todas as neoplasias malignas. Os LNH originam-se principalmente das células B e com menos frequência das células T e NK e não contêm células de Reed-Sternberg. O LNH é três vezes mais comum do que o LH. Diferentemente do LH, 40 a 50% dos casos apresentam lesão torácica e podem não necessariamente acometer linfonodos, sendo seu comprometimento extra-nodal maior do que no LH.
O tipo mais frequente é o linfoma difuso de grandes células B, que representa 31% de todos os linfomas não Hodgkin em todo o mundo. O próximo tipo em frequência é o linfoma folicular, que representa 22% dos casos. É relativamente mais frequente na América do Norte e na Europa Ocidental e menos frequente na Ásia. Tipos mais incomuns, representando cada um entre 5 e 10% de todos os linfomas não Hodgkin, são os linfomas de zona marginal extranodal/MALT, os linfomas de células T periféricas, o linfoma linfocítico de células pequenas e o linfoma de células do manto. Outros tipos representam, cada um, menos de 2% de linfomas não Hodgkin observados nos Esta- dos Unidos.
A incidência do LNH aumenta com a idade. Entretanto, também acomete adultos jovens, especialmente o linfoma difuso de grandes células B. Os LNH na infância diferem dos que ocorrem no adulto. Nas crianças, são comuns os linfomas difusos divididos em linfomas linfoblásticos (30%), principalmente originados do linfócito T, e os linfomas não linfoblásticos (70%).
Enquanto o LH tem mantido incidência estável com redução da mortalidade pelos avanços no tratamento, o LNH tem aumentado sua incidência em virtude de fatores que aumentam o risco: exposição a altas doses de radiação, deficiência de imunidade relacionada com doenças genéticas hereditárias, uso de drogas imunossupressoras (doenças autoimunes e transplantes de órgãos), infecções virais pelo HIV (aumenta 40 a 100 vezes o risco) e EBV, transfusão de sangue e aspectos mais gerais que podem vir a ser considerados como industrialização e estilo de vida.
-Fisiopatologia:
Na maioria dos casos de linfoma não Hodgkin desconhece-se a causa, apesar de fatores genéticos, ambientais e agentes infecciosos terem sido relacionados com o desenvolvimento de LNH.
-Patologia:
Os linfomas não Hodgkin derivam de células do sistema imune em diversos graus de diferenciação. A transformação das células a partir do sistema imune normal em um linfoma reflete o aparecimento de anormalidades genéticas específicas. Em muitos casos, os estudos citogenéticos identificam translocações cromossômicas que sustentam o desenvolvimento ou a progressão de um linfoma. Na maioria dos casos de LNH, a ativação de proto-oncogenes é a principal anormalidade, mas, às vezes, translocações cromossômicas levam a fusões gênicas que codificam proteínas quiméricas. Além disso, alguns casos estão associados à deleção de genes supressores do tumor. Anormalidades genéticas específicas estão associadas a alguns subtipos específicos de linfoma não Hodgkin. Tem-se tornado claro que o microambiente dotumor, a partir de células do sistema imunitário do hospedeiro, é importante para a sobrevivência das células do tumor e a resposta à terapia.
-Manifestações clínicas
A forma de apresentação mais comum do linfoma não Hodgkin é a linfadenopatia. Em muitos casos os pacientes notam uma adenopatia cervical, axilar ou inguinal e procuram orientação médica. Em geral os linfonodos são consistentes, indolores e não estão associados a uma infecção regional. Em outros pacientes a linfadenopatia que ocorre em locais como o mediastino ou o retroperitônio causa sintomas locais de compressão que levam o paciente ao médico. Dor torácica, tosse, síndrome da veia cava superior, dor abdominal ou lombar, compressão de medula óssea e sintomas de insuficiência renal, entre outros, são característicos.
Em geral os linfomas não Hodgkin estão associados a sintomas sistêmicos que podem levar ao diagnóstico. Os mais frequentes são os sintomas B: febre, sudorese noturna e perda de peso inexplicável. Esses sintomas sem uma causa óbvia devem levar o médico a considerar o diagnóstico de linfoma. Outros sintomas menos característicos incluem fadiga, que está frequentemente presente no momento do diagnóstico caso o paciente seja questionado cuidadosamente, e prurido.
Essencialmente os LNH podem comprometer qualquer órgão no corpo, e o mau funcionamento desse órgão pode causar sintomas que auxiliam no diagnóstico. São exemplos os sintomas neurológicos com linfoma cerebral primário; respiração curta com linfomas MALT no pulmão; dor epigástrica e vômitos com MALT gástrico ou linfomas difusos de grandes células do tipo B; obstrução intestinal em linfomas no intestino delgado; massas testiculares com linfomas difusos de grandes células B; e lesões cutâneas em linfomas cutâneos. Muitos linfomas envolvem a medula óssea e, ocasionalmente, causam mieloftise (mielofibrose secundária) extensa e insuficiência da medula óssea. Esses pacientes podem apresentar infecções, hemorragias e anemia.
Os LNH também se manifestam com uma série de anormalidades imunológicas. Por exemplo, anemia hemolítica autoimune e trombocitopenia imune podem ser as manifestações iniciais do linfoma não Hodgkin, especialmente no linfoma linfocítico de células pequenas/leucemia linfocítica crônica, mas também em outros subtipos, incluindo o linfoma difuso de grandes células B. As neuropatias periféricas, frequentemente associadas a uma superprodução de proteína monoclonal, podem ser observadas em diversos subtipos, porém são mais características do linfoma linfoplasmocítico e também são vistas na síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína M, sinais cutâneos [skin]). As complicações neurológicas paraneoplásicas dos linfomas não Hodgkin estão relacionadas com a polineuropatia desmielinizante, a síndrome de Guillain-Barré, a disfunção autonômica e a neuropatia periférica. Síndromes paraneoplásicas associadas ao linfoma não Hodgkin afetam pele (p. ex., pênfigo), rins (p. ex., glomerulonefrite) e diversos sistemas orgânicos (p. ex., vasculite, dermatomiosite e icterícia colestática).
-Diagnóstico:
A avaliação do paciente com suspeita de LNH deve ser cuidadosa e realizada de maneira sistemática:
• Anamnese cuidadosa e exame físico
• Biópsia para estabelecer o diagnóstico
• Avaliação laboratorial
◊ Hemograma completo
◊ Triagem bioquímica, incluindo níveis de lactato desidrogenase
• Avaliação por imagem
◊ Tomografia computadorizada de tórax, abdome e pelve
◊ Tomografia por emissão de pósitrons
• Biópsias adicionais
◊ Medula óssea
◊ Qualquer outro local suspeito, se os resultados da biópsia modificarem a terapia
Como distinções patológicas sutis podem alterar o tratamento, a questão mais importante no tratamento do linfoma não Hodgkin é estabelecer um diagnóstico preciso. As biópsias por punções de agulha fina podem ocasionalmente ser utilizadas para um diagnóstico primário, se a amostra for tratada de forma adequada, mas dificilmente são um bom meio de diagnosticar um linfoma, pois impossibilitam determinar o subtipo específico do diagnóstico de um linfoma não Hodgkin. Na maioria das vezes necessita-se (e prefere-se) realizar uma biópsia excisional para o diagnóstico inicial; uma outra biópsia deve ser realizada se não houver material suficiente.
O diagnóstico diferencial inclui: linfoma de Hodgkin, infecções virais, carcinoma metastático, condições autoimunes, sarcoidose, entre outros.
-Estadiamento e sistemas prognósticos:
Depois do diagnóstico, é necessário realizar o estadiamento da doença, para estimar o prognóstico e determinar o tratamento.
O sistema de estadiamento mais comum é a classificação da Ann Arbor, que separa os pacientes em quatro estágios com base na localização anatômica da doença. Além disso, cada estágio se subdivide em categorias A (sem sintomas gerais definidos) e B (perda de peso inexplicável acima de >10% nos seis meses anteriores, temperatura inexplicável superior a >38° C ou sudorese noturna). Os locais conhecidos de doença devem ser reexaminados posteriormente, a fim de avaliar a resposta ao tratamento.
Embora uma ampla variedade de fatores do paciente (p. ex., idade, sintomas, nível de LDH) e fatores tumorais (p. ex., magnitude, padrão de expressão gênica, taxa de proliferação) possa afetar os resultados do tratamento, dois sistemas de prognóstico podem ajudar na escolha da terapia e determinação de um prognóstico preciso.
O International Prognostic Index (IPI) é o método mais amplamente utilizado para prever o resultado do tratamento e a sobrevida. O IPI é baseado em cinco fatores adversos (idade >60 anos, desempenho ≤2, nível de LDH sérico elevado, dois ou mais locais extranodais da doença, estágio III ou IV de Ann Arbor), que são somados para dar a pontuação. Esse índice foi desenvolvido para pacientes com linfoma agressivo difuso, mas pode ser utilizado para prever o resultado do tratamento com qualquer subtipo.
Em pacientes jovens, um índice abreviado que considera apenas o estado de desempenho reduzido, o nível elevado de LDH sérico e o estágio clínico alto pode ser aplicado. Como os pacientes com linfoma folicular raramente têm um estado de desempenho reduzido ou um grande número de locais extraganglionares, foi desenvolvido um índice alternativo denominado Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) que substitui mais de quatro áreas nodais de envolvimento e uma hemoglobina inferior a 12 g/dL como critérios de teste, e prediz um pouco melhor o resultado do tratamento no linfoma folicular.
-Tratamento:
O regime terapêutico varia de acordo com o subtipo específico de linfoma e o estadiamento patológico. A seguir estão descritas as modalidades terapêuticas comumente usadas.
LNH indolente:
• Adiamento da terapia e acompanhamento cuidadoso dos pacientes assintomáticos com doença de baixo volume.
• Radioterapia local para doença em estágio I.
• O rituximabe, anticorpo monoclonal anti-CD20, com ou sem quimioterapia, é usado em pacientes com doença sintomática ou progressiva.
• A adição de rituximabe à quimioterapia geralmente é bem tolerada e tem aumentado as taxas de resposta e sobrevida nesses pacientes. Pacientes que receberam rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (R-CHOP) apresentaram taxas de resposta mais altas, com uma taxa de sobrevida global de 2 anos a mais do que aqueles receberam CHOP sem rituximabe. Da mesma forma, os pacientes que receberam rituximabe, ciclofosfamida, vincristina e prednisona (R-CVP) apresentaram taxas de resposta mais altas e melhor sobrevida global aos 4 anos do que os aqueles tratados com CVP sem rituximabe.
• A quimioterapia de segunda linha ou os novos agentes, como lenalidomida, ibrutinibe, idelalisibe ou obinutuzumabe, são altamente ativos na doença recidivada.
• O transplante de células-tronco (autólogo ou alogênico) pode proporcionar controle da doença em longo prazo em múltiplas doenças recidivantes ou refratárias.
• O linfoma gástrico da zona marginal associado ao H. pylori pode ser tratado com um ciclo de antibióticos. Para casospersistentes após a erradicação ou casos negativos de H. pylori, a radioterapia é altamente eficaz.
LNH agressivo:
• O LNH agressivo mais comum é o linfoma difuso de grandes células B (DLBCL). A adição de rituximabe ao regime CHOP contra o linfoma de células B CD20 aumenta a taxa de resposta completa e prolonga a sobrevida global sem aumento clinicamente significativo da toxicidade. O R-CHOP demonstrou ser seguro e eficaz em pacientes com LNH associado ao HIV com contagens de CD4+ > 50 células/mm3.
• Os regimes mais comumentes usados no linfoma difuso de grandes células B incluem:
◊ Três ciclos de R-CHOP seguidos de radioterapia do campo envolvido ou 6 ciclos de R-CHOP isoladamente são abordagens adequadas para pacientes com DLBCL localizado.
◊ Seis ciclos de R-CHOP com ou sem radioterapia são apropriados para pacientes com DLBCL em estágio avançado.
◊ Para os pacientes com linfomas de duplo impacto (definidos como portadores de rearranjo de MYC, BCL-2 e/ou BCL-6), que são mais agressivos e têm resultados mais desfavoráveis com R-CHOP do que o DLBCL regular, o uso de R-EPOCH (etoposídeo infusional, doxorrubicina e vincristina, juntamente com ciclofosfamida, prednisona e rituximabe) pode ser mais eficaz.
◊ Em pacientes infectados pelo HIV, o uso de R-EPOCH pode desencadear melhores resultados do que R-CHOP.
◊ O fator estimulador de colônias de granulócitos (p. ex., filgrastima, MYC) pode ser eficaz na redução do risco de neutropenia febril em pacientes com mais de 65 anos com linfoma agressivo em tratamento quimioterápico.
◊ Tratamento com quimioterapia em altas doses e transplante autólogo de medula óssea: em comparação com a quimioterapia convencional, aumentam a sobrevida global dos pacien- tes com DLBCL recidivante sensível à quimioterapia. LNH altamente agressivo:
• O subtipo de LNH de alto grau mais comum é o linfoma de Burkitt, o qual afeta pacientes mais jovens que o DLBCL e é comum em indivíduos infectados pelo HIV. Esquemas mais intensivos que o R-CHOP são necessários para curar pacientes com LNH de alto grau. Os esquemas que utilizam multiagentes mais frequentemente incluem hyperCVAD ou CODOX-M/IVAC, geralmente combinados ao rituximabe. A sobrevida em 5 anos é de 75%.
· Linfonodomegalias na infância 
As linfonodomegalias (aumento dos linfonodos) localizadas ou disseminadas são características de uma enorme gama de patologias em pediatria. Aparecem em doenças do sistema imunológico, fazem parte frequente das patologias infecciosas e de várias doenças neoplásicas. São frequentes em crianças e, na maioria das vezes, são decorrentes de respostas passageiras a infecções benignas. Portanto, a palpação de linfonodos nas regiões cervical, axilar e inguinal é frequente em crianças.
É menos evidente no período neonatal, pois o tecido linfático aumenta progressivamente de volume com a exposição a antígenos que acontece durante a infância.
Os linfonodos são unidades anatômicas encapsuladas, de estrutura altamente organizada e distribuídas ao longo dos vasos linfáticos. Estima-se que existam pelo corpo humano cerca de 500 linfonodos, com diâmetros variados, principalmente nas regiões da cabeça e pescoço, occipitais, auriculares, submandibulares, axilares, supraclaviculares, inguinais e epitrocleares. Assim, a idade e a localização anatômica são importantes na avaliação clínica. São considerados normais, nas crianças até 12 anos de idade, linfonodos de até 1,5 cm na região inguinal, de até 0,5 cm na região epitroclear e de até 1 cm nas demais regiões.
Os mecanismos de aumento dos linfonodos são proliferação de linfócitos e histiócitos (estímulo antigênico) e infiltração por células extrínsecas.
Distinguir um linfonodo inflamatório de um neoplásico pode ser um desafio para o pediatra, e o grande dilema é saber quando biopsiar para diagnóstico.
As crianças possuem mais tecido linfoide que os adultos, e nelas a resposta linfoide é muito mais rápida e mais exacerbada que no adulto.
Considera-se linfonodomegalia suspeita o aumento de um nódulo linfático maior que 1 cm, em mais de um local anatômico; os linfonodos epitrocleares com mais de 0,5 cm; e o linfonodo inguinal quando maior que 1,5 cm.
-Abordagem diagnóstica:
O pediatra deve, por meio de exame físico detalhado, classificar a linfonodomegalia em localizada ou disseminada. O comprometimento linfonodal é chamado de localizado quando apenas uma cadeia está comprometida ou até duas contíguas, e disseminado quando se verifica aumento de linfonodos em cadeias não contíguas, acima e abaixo do diafragma, frequentemente associados a hepato e/ou esplenomegalias. Por exemplo, as linfonodomegalias localizadas aparecem mais frequentemente em processos bacterianos agudos (adenite bacteriana), no entanto, podem ser a primeira manifestação de um linfoma ou ainda de um tumor sólido, de um processo tuberculoso, etc. As linfonodomegalias disseminadas estão correlacionadas a processos virais diversos, infecções bacterianas sistêmicas, doenças inflamatórias imunologicamente mediadas e doenças neoplásicas, como as leucemias.
Quanto às linfonodomegalias localizadas ou regionais, o pediatra deve obrigatoriamente verificar se existe uma causa específica na região que explique a linfonodomegalia. É importante que se tenha claro as diferentes áreas de drenagem correspondentes às diferentes regiões linfonodais.
-Outros fatores importantes no julgamento clínico:
1. Presença ou não de sintomas sistêmicos: febre e sua duração. Febre por mais de 7 dias com linfonodomegalia localizada ou disseminada deve chamar a atenção do pediatra para doenças mais graves, como neoplasias (linfomas), doenças do sistema imunológico (lúpus eritematoso sistêmico), tuberculose, etc. Outros sintomas associados, como perda de peso, sudorese profusa e prurido, indicam a necessidade de diagnóstico diferencial com neoplasias e tuberculose.
2. Características do linfonodo: linfonodos elásticos, móveis, indolores, de tamanho não maior que 2 a 3 cm são frequentemente reacionais. Linfonodos duros, elásticos, pouco dolorosos, aderidos a planos profundos, coalescentes com outros linfonodos, frequentemente gerando uma massa maior que 4 cm, são características das neoplasias principalmente linfomas (doença de Hodgkin e, menos frequentemente, linfoma não Hodgkin). Linfonodos dolorosos, com sinais flogísticos (calor e/ou rubor), pouco aderidos a planos profundos e mais frequentemente únicos são sugestivos de processo bacteriano. Deve-se verificar também a presença ou ausência de supuração.
3. Local ou locais de comprometimento e a associação com a drenagem dos linfonodos: são considerados patológicos e não reacionais os linfonodos retroauriculares, supraclaviculares, epitrocleares, poplíteos, mediastinais e abdominais. Linfonodos nessas regiões devem ser pesquisados.
4. Idade: a maior ou menor valorização do linfonodo depende também da idade do paciente. Os linfonodos normalmente não são palpados nos recém-nascidos e atingem tamanho considerável com 1 ano de idade, aumentando até a puberdade. São comuns na adolescência e adultos jovens. Após 40 anos de idade, são geralmente tumorais.
-Investigação complementar:
Hemograma completo, bioquímica, funções renal e hepática, desidrogenase lática (DHL) e ácido úrico podem ser inicialmente solicitados. O hemograma pode orientar para a suspeita de um quadro infeccioso. Se bacteriano, pode ser observada leucocitose com neutrofilia; se viral, há predomínio de linfócitos com atipias, desde que as demais séries, vermelha e megacariocítica, estejam normais. Sempre que o hemograma mostrar bicitopenia ou pancitopenia, deve-se pensar em doença comprometendo a medula óssea. A bioquímica é importante para avaliar a presença de uma doença sistêmica ou de um quadro de linfonodomegalia localizada. A DHL é uma enzima intracelular que aumenta em todos os processos em que haja lise celular. A elevação da DHL associada a linfonodomegalias deve orientar para o diagnóstico de síndromes hemolíticas e/ou morte celular espontânea (neoplasias agressivas, como leucemiase linfomas). O ácido úrico, por sua vez, é encontrado em quantidade elevada nas células neoplásicas e pode estar aumentado no momento do diagnóstico das linfonodomegalias por linfomas e/ou leucemias.
Exames adicionais, na dependência do quadro clínico, incluem:
• sorologias para toxoplasmose, mononucleose, citomegalovírus, HIV;
• intradermorreação ou teste de Mantoux (PPD);
• radiografia de tórax posteroanterior (PA) e perfil;
• ultrassonografia abdominal e do linfonodo com Doppler.
Se houver alterações hematológicas concomitantes, pensar na possibilidade de diagnóstico por punção de medula óssea.
-Sinais de alerta para a necessidade de biópsia:
• Presença persistente e inexplicável de febre e/ou perda de peso e/ou sudorese noturna;
• linfonodomegalia generalizada e hepato e/ou esplenomegalia;
• gânglios aderidos a planos profundos ou à pele, de crescimento rápido, coalescentes e endurecidos;
• localização supraclavicular ou de mediastino;
• aumento progressivo do gânglio ou sua não regressão em 4 semanas ou mais;
• gânglios de tamanho maior que o inicial, após 2 semanas de uso de antibióticos; gânglios que não diminuem de tamanho após 4 a 6 semanas ou que não retornam ao tamanho normal em 8 a 12 semanas, principalmente se associados a novos sinais e/ou sintomas;
• investigação laboratorial: negativa, e o gânglio se mantém por mais de 8 semanas.
As linfonodomegalias de cabeça e pescoço, com sinais inflamatórios associados, estão frequentemente associadas a causas bacterianas, como Staphylococcus aureus e Streptococcus beta-hemolítico. O pediatra pode realizar teste terapêutico com amoxicilina ou cefalosporina. Outras causas infecciosas de aumento de linfonodos cervicais incluem doença da arranhadura de gato, micobactérias não tuberculosas, toxoplasmose, vírus Epstein-Barr, citomegalovírus ou HIV.
Aumento isolado de linfonodos supraclaviculares em geral reflete doença transportada pelos ductos torácicos do abdome, se do lado esquerdo (nódulos de Virchow) e do tórax, se do lado direito.
A linfonodomegalia mediastinal está, na maioria das vezes, relacionada a uma doença mais grave. Bower et al. Mostraram que, de 173 casos de massa mediastinal, 41% eram neoplasias. Na Universidade de Minnesota, de 68 massas de mediastino anterior, 43% eram doença de Hodgkin, 25% linfoma não Hodgkin, 17% leucemias e 9% histoplasmose.
O linfonodo escolhido para biópsia deve ser o maior e mais significativo. O ideal é que essa biópsia seja feita em um centro especializado para que o material seja pesquisado na forma mais completa possível, incluindo anatomopatologia, imuno-histoquímica, culturas para aeróbios, anaeróbios e fungos. O linfonodo principal deve, sempre que possível, ser retirado inteiro para que o patologista possa analisar sua estrutura completa.
-Indicar biópsia de linfonodo se:
• história e exame físico sugerem neoplasia;
• linfonodomegalia maior que 2,5 cm na ausência de sinais de infecção;
• linfonodomegalia persistente ou em progressão;
• ausência de redução do linfonodo após 2 semanas de antibioticoterapia;
• linfonodomegalia supraclavicular.
-Conduta para linfonodos não associados a fatores de risco:
Sempre que existir a presença de sinais flogísticos, o pediatra pode realizar o teste terapêutico com antibióticos, mas deve manter observação com controle seriado até o desaparecimento. Sugere-se que o profissional meça com régua e marque todos os diâmetros e a localização do linfonodo, e biopsiar em caso de: crescimento progressivo e não regressão em 8 semanas.
Inicialmente, a observação rigorosa é a conduta recomendável, assim como o uso de analgésicos e calor local a cada 4 horas, o que pode, algumas vezes, auxiliar na resolução do processo. Quando a linfonodomegalia sugere processo bacteriano, em função do achado da tumefação, de eritema na pele, de dor local e de febre, a hipótese de foco bacteriano deve ser considerada e indicada antibioticoterapia. Entre os antimicrobianos recomendados, citam-se as penicilinas, as cefalosporinas ou a eritromicina, por um período de 7 a 14 dias, nas doses usuais utilizadas em pediatria. Nesses casos, o hemograma completo com a velocidade de hemossedimentação (VHS) pode auxiliar no acompanhamento. Se houver presença de fistulização ou necessidade de drenagem cirúrgica, a pesquisa do agente etiológico deve ser realizada. A observação clínica, associada ou não à investigação laboratorial, está indicada em crianças com linfonodomegalia localizada, móvel, não coalescente, indolor, sem sinais flogísticos locais, não associada à queixa de emagrecimento e à febre persistente. Muitas vezes, nesses casos, a linfonodomegalia está relacionada à hiperplasia reativa, na qual, geralmente, ocorre a regressão espontânea.
O pediatra é o principal responsável pelo diagnóstico precoce e pelo encaminhamento da criança para centros competentes para diagnóstico preciso.
-Outros recursos diagnósticos:
1. Ultrassonografia: pode ser útil nos casos agudos para diferenciar lesões supurativas ou não supurativas, tecidos moles ou lesões císticas. Caracteristicamente na doença de Kawasaki, a aparência do linfonodo à ultrassonografia é de um “cacho de uva”, sendo que esse achado pode ser útil no diagnóstico diferencial com doenças bacterianas.
2. Punção aspirativa por agulha: punção e aspiração do conteúdo de um linfonodo com sinais flogísticos ou com suspeita de infecção pode ser realizada visando à coleta de material para cultura e pesquisa direta. Deve ser solicitada cultura para bactérias aeróbicas, anaeróbicas e micobactérias. Pesquisa e cultura para fungos devem ser incluídas nas lesões unilaterais crônicas. A análise citológica também é útil em sugerir malignidade, mas, na suspeita de neoplasia, a biópsia excisional é mandatória. Importante ressaltar que a punção aspirativa pode ocasionar uma fístula, principalmente se houver supuração tuberculosa. Essa complicação deve considerada ao se indicar esse procedimento.
3. Biópsia e aspirado de medula óssea: indicados em caso de suspeita de leucemia ou linfoma.
-Tratamento:
Nos casos pertinentes, pode ser indicada a farmacoterapia descrita a seguir.
-Antibioticoterapia via oral:
• Azitromicina: > 6 meses: 10 mg/kg dose inicial; após, 5 mg/kg/dia por 3 a 4 dias;
• cefuroxima: 20 a 30 mg/kg, divididos a cada 12 horas;
• cefalexina: 25 a 50 mg/kg, divididos a cada 6 horas;
• claritromicina: 15 mg/kg, divididos a cada 12 horas;
• clindamicina: 10 a 20 mg/kg, divididos a cada 6 horas;
• eritromicina: 30 a 50 mg/kg, divididos a cada 6 horas.
-Anti-inflamatórios não hormonais via oral:
• Ibuprofeno: 5 a 10 mg/kg, divididos a cada 6 ou 8 horas (máximo 1.200 mg/dia);
• nimesulida: 50 a 100 mg, divididos a cada 12 horas (crianças maiores de 12 anos);
• naproxeno: 5 a 7 mg/kg, divididos a cada 8 ou 12 horas.
-Considerações finais:
Linfonodomegalias são frequentes na infância e, apesar da etiologia benigna e transitória na maioria dos casos, o diagnóstico correto é fundamental para o tratamento de doenças infecciosas ou malignas.
O exame físico completo e a história clínica são, na maioria dos casos, suficientes para elaborar a suspeita diagnóstica.
Cabe ao pediatra o diagnóstico precoce e o encaminhamento da criança para centros competentes para diagnóstico preciso, quando necessário.
· Síndrome da veia cava superior
A síndrome da veia cava superior (VCS) é um conjunto de sinais e sintomas que resultam de qualquer condição que leve à estase do fluxo sanguíneo através da VCS, seja por trombose, compressão extrínseca, invasão direta da veia por processos patológicos adjacentes, ou combinação destes fatores.
A obstrução pode ter uma evolução crônica, o que significa que demora um longo período de tempo para acontecer, ou pode ser aguda, o que significa que a condição começa repentinamente. Mais de 90% dos casos de síndrome da veia cava superior ocorrem durante a evolução de neoplasias intratorácicas por extensão ou compressão da VCS pelo próprio tumor ou por linfonodos mediastinais acometidos.
-Fisiopatologia:
A veia cava superior é responsávelpela drenagem sanguínea da região cefálica, cervical, de membros superiores e parte superior do tórax e coração. Com isso, qualquer obstrução ao fluxo sanguíneo no seu leito de drenagem está associado com uma série de sinais, como dilatação das veias do pescoço, pletora facial, edema de membros superiores e cianose; e sintomas, como cefaleia, dispneia, tosse, edema de membro superior, ortopneia e disfagia, que constituem a síndrome.
Quando a obstrução é acima da entrada da veia ázigos, o fluxo oriundo do segmento cefálico e membros superiores drena, através de colaterais, para a veia ázigos, alcançando, por fim, o átrio direito. Quando a obstrução inclui a veia ázigos, o fluxo do sistema cefálico, membros superiores e toráx drena para a veia cava inferior através de colaterais, especialmente veias torácicas laterais, veias torácicas internas e sistema ázigos. Vale lembrar que o desenvolvimento das vias colaterais é um processo lento e gradual. Quando as colaterais ainda não se formaram, como na obstrução aguda, ocorre hipertensão do sistema venoso braquiocefálico. Nesta condição, ocorre edema neste território e o paciente fica sintomático, podendo inclusive evoluir com edema cerebral, provocando sintomas neurológicos, além de sintomas do acometimento das pregas vocais, como estridor e insuficiência respiratória.
-Etiologia:
As etiologias da síndrome da veia cava superior se dividem em benignas e malignas.
As causas infecciosas eram a maior etiologia da síndrome da veia cava superior, destacando-se como etiologias infecciosas o aneurisma da aorta, especialmente de origem sifilítica e a tuberculose. Essas causas se tornaram raras, e condições malignas são responsáveis por mais de 90% dos casos nos últimos 25 anos, ou seja, a principal causa atual é a compressão da veia cava superior por tumor ou por linfonodos mediastinais acometidos. A obstrução da VCS é o sintoma de um tumor previamente não diagnosticado em até 60% dos casos. O câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) é a causa maligna mais comum da síndrome de VCS, representando aproximadamente 50% de todos os casos, seguido pelo câncer de pulmão de pequenas células (CPPC; aproximadamente 25 a 35% dos casos) e linfoma não-Hodgkin (NHL; 10 a 15% dos casos). Juntos, estima-se que o câncer de pulmão e o NHL sejam responsáveis por aproximadamente 95% dos casos de síndrome da VCS causados por malignidade. Por razões pouco claras, o linfoma de Hodgkin raramente é uma causa da síndrome de VCS, apesar de sua apresentação comum com linfadenopatia mediastinal.
Entre as etiologias benignas, as doenças mais associadas a síndrome da VCS são a fibrose mediastinal e a trombose de veia cava associada a dispositivos intravenosos, como cateteres e marca-passos. Esta última vem se tornando cada vez mais frequente, sobretudo na população pediátrica.
-Quadro clínico:
O início e a gravidade dos sintomas estão relacionados com a velocidade com a qual se instala a obstrução na VCS e a presença ou não de circulação colateral, além do grau e do local da obstrução. Os sintomas mais abruptos podem ser decorrentes de uma trombose aguda que surgiu de uma obstrução parcial que se encontrava estável até o momento.
Um terço dos pacientes apresenta sintomas em duas semanas, e esse tempo de evolução mais curto aumenta a probabilidade da síndrome da VCS ser de etiologia maligna. O tempo médio entre aparecimento dos sintomas e procura por atendimento médico varia entre 3,2 e 6,5 semanas para doenças malignas e 60 e 168 semanas para doenças benignas.
Os sintomas mais comuns são edema facial e da região cervical (82%), edema dos membros superiores (68%), dispneia (66%), tosse (50%) e dilatação das veias do pescoço (38%). Estes sintomas são mais prevalentes quando o paciente se deita ou pende o corpo para frente, com graus variáveis de melhora quando está sentado ou em pé. Os casos mais graves podem cursar com estridor, cefaleia, insuficiência respiratória, cianose facial, confusão mental e coma.
Como abordado anteriormente na fisiopatologia, a obstrução da veia cava superior pode ocorrer acima da junção entre a VCS e a veia ázigos, o que significa que a entrada da ázigos permanece livre e o fluxo sanguíneo para o átrio direito é facilitado. No entanto, quando a obstrução se dá na porção mais proximal da veia cava superior, ou seja, antes da entrada da veia ázigos, o fluxo sanguíneo fica prejudicado tanto na veia cava superior quanto na veia ázigos, gerando uma circulação colateral, inclusive, na porção superior do abdome.
Foi proposto um sistema de classificação que estratifica os sintomas com base na gravidade e também informa a abordagem do diagnóstico e tratamento. Embora outros sistemas de classificação estejam em uso, este sistema é interessante, pois a partir dele pode-se esquematizar o caminho diagnóstico e terapêutico.
-Diagnóstico:
O diagnóstico da síndrome da veia cava superior geralmente é clínico e deve ser confirmado por exames de imagem. Quando o paciente busca atendimento médico com o quadro clínico abordado anteriormente, se ele já é portador de câncer, a suspeita diagnóstica de síndrome da veia cava superior é mais óbvia e os exames de imagem devem ser realizados para completar o diagnóstico.
No entanto, devemos lembrar que a síndrome da VCS pode ser o primeiro sintoma de um paciente portador de câncer, e, nesses casos, além dos sintomas relacionados a síndrome, devem ser pesquisados fatores que possam ajudar a diagnosticar a causa de base da síndrome, como história de tabagismo, hemoptise e emagrecimento, por exemplo, que podem sugerir neoplasia pulmonar. Da mesma forma, histórico prévio de neoplasia pode sugerir doença metastática. Já histórico de uso de dispositivos venosos, como marca-passo e cateteres, pode sugerir trombose. Ademais, os exames de imagem não apenas identificam o comprometimento da veia cava superior, como ajudam a identificar a causa do problema, como massas mediastinais, pulmonares e trombose. De acordo com os resultados dos exames de imagem, geralmente segue-se uma biópsia com exame anatomopatológico, que geralmente traz o diagnóstico definitivo.
A abordagem da imagem depende do tempo decorrido da apresentação e da gravidade dos sintomas:
• A radiografia de tórax, apesar de inespecífica, costuma ser o primeiro exame de imagem solicitado devido ao seu baixo custo e alta disponibilidade e, em geral, revela alargamento de mediastino. Devem ser pesquisados neste momento nódulos e massas pulmonares.
• A angiotomografia (angio-TC) é o exame padrão ouro para diagnóstico da síndrome da VCS. Para pacientes com sintomas graves ou com risco de vida (grau 3 ou 4: edema cerebral significativo, edema laríngeo ou comprometimento hemodinâmico), a angio-TC fornece o diagnóstico mais conveniente. Para esses pacientes, preferimos a angiografia baseada em cateter, pois permite a obtenção de uma via para fornecer tratamento imediato para aliviar a obstrução da VCS com recanalização endovenosa, por exemplo, trombólise mecânica, trombólise farmacológica, angioplastia; e stent, conforme necessário. Dessa forma, a angio-TC pode ser uma modalidade alternativa de imagem inicial, dependendo do cenário clínico e da disponibilidade institucional de recursos.
• Para pacientes que apresentam sintomas leves (grau 1: edema de cabeça ou pescoço, cianose, pletora) ou sintomas moderados (grau 2: edema de cabeça ou pescoço com disfagia leve, tosse, comprometimento leve ou moderado dos movimentos da mandíbula ou das pálpebras e distúrbios visuais causados por edema ocular), o estudo de imagem inicial pode ser um estudo de doppler venoso ou imagens de ressonância magnética e tomografia computadorizada:
◊ O ultrassom doppler é útil para excluir trombos nas veias subclávia, axilar e braquiocefálica e é o estudo de imagem inicial para pacientes com sintomas leves que têm um dispositivo de permanência ou uma malignidade com baixo risco de causar a síndrome da VCS, e que apresentem inchaço nas extremidades. A VCS não pode ser visualizada diretamente por meio de ultrassom devidoao sombreamento acústico pelas costelas sobrepostas. No entanto, achados indiretos na ultrassonografia com doppler que sugerem a oclusão da VCS podem ser identificados.
◊ Para pacientes com características clínicas sugestivas de síndrome da VCS leve a moderada e com malignidade conhecida associada, as imagens em cortes transversais (TC com contraste, ressonância magnética) são estudos iniciais mais apropriados. A TC pode definir o nível e a extensão do bloqueio venoso, identificar e mapear as vias colaterais da drenagem venosa e muitas vezes permite a identificação da causa subjacente da obstrução venosa. A presença de vasos colaterais na TC é um forte indicador da síndrome da VCS, com uma especificidade de 96% e sensibilidade de 92%.
• Diagnóstico histológico: A história clínica, combinada com a tomografia computadorizada, geralmente permite a diferenciação entre causas benignas de obstrução da VCS, particularmente trombose, e compressão extrínseca relacionada à malignidade. O diagnóstico histológico é um pré-requisito para a escolha da terapia apropriada para o paciente com síndrome da VCS associada à malignidade, principalmente porque 60% dos pacientes apresentam-se sem diagnóstico prévio de câncer.
Técnicas minimamente invasivas podem frequentemente ser usadas para estabelecer um diagnóstico tecidual para pacientes que se apresentam sem um diagnóstico prévio de malignidade:
• A citologia do escarro, a citologia do líquido pleural e a biópsia de linfonodos periféricos aumentados (por exemplo, supraclavicular) guiada pela TC, podem ser diagnósticas em até dois terços dos casos.
• As biópsias da medula óssea podem fornecer informações de diagnóstico e estadiamento para pacientes com suspeita de linfoma não-Hodgkin ou câncer de pulmão de pequenas células.
Procedimentos mais invasivos, como broncoscopia, mediastinoscopia, videotoracoscopia e toracotomia, podem ser indicados quando um diagnóstico definitivo não puder ser estabelecido. Tais procedimentos podem ser particularmente úteis no estabelecimento do subtipo para pacientes com linfoma.
-Tratamento:
Os objetivos do manejo da síndrome da VCS maligna são aliviar os sintomas e tratar a doença subjacente. O tratamento da causa subjacente depende do tipo de câncer, da extensão da doença e do prognóstico geral, que está intimamente ligado a histologia e ao fato da terapia anterior ter sido ou não administrada.
As medidas clínicas iniciais incluem oxigenoterapia, elevação da cabeça do paciente para diminuir a pressão hidrostática e, assim, o edema, e terapia com glicocorticoides (dexametasona, 4 mg a cada 6 horas). Os glicocorticoides reduzem a carga tumoral em linfomas e timoma, pois estes tumores são responsíveis à esteroides. Portanto, os glicocorticoides são mais propensos a reduzir a obstrução em pacientes com linfoma ou timoma do que naqueles com outros tipos de tumor.
Diuréticos de alça também são comumente usados, mas não está claro se a pressão venosa distal é afetada por pequenas mudanças na pressão do átrio direito induzidas pela diurese.
Como dito acima, o tratamento específico da causa da síndrome vai depender da histologia da neoplasia, pois alguns tumores têm ótima resposta à quimioterapia, enquanto outros tumores apresentam resposta melhor à radioterapia.
• Radioterapia: A radioterapia tem sido amplamente defendida para o tratamento da síndrome da VCS causada por tumores radiossensíveis em pacientes que não foram previamente irradiados. Quando eficaz, este método proporciona um alívio considerável ao reduzir a carga tumoral. A maioria das neoplasias malignas que causam a síndrome da VCS são sensíveis à radiação e, pelo menos no câncer de pulmão, a melhora sintomática é geralmente aparente em 72 horas. Ademais, a radioterapia pode ser realizada isolada ou em associação com a quimioterapia.
• Quimioterapia: Para pacientes com neoplasias malignas quimiossensíveis, como linfoma, carcinoma de pequenas células do pulmão e tumor de células germinativas, a quimioterapia é o tratamento inicial de escolha para pacientes com síndrome da VCS sintomática, mas que não apresentam ameaça à vida, especialmente se ainda não tiver sido tratada. Nesses contextos, a resposta clínica à quimioterapia isolada é geralmente rápida.
Além disso, esses pacientes geralmente conseguem remissão a longo prazo e paliação duradoura com regimes de tratamento padrão.
• Pacientes que apresentam risco de vida: Para pacientes com síndrome da VCS maligna que apresentam sintomas indicativos de condições que ameaçam a vida, como, por exemplo, estridor, comprometimento respiratório ou função do sistema nervoso central deprimida, após estabilização, recomenda-se a recanalização endovenosa de emergência com a realização de trombólise mecânica, trombólise farmacológica, angioplastia com balão ou stent, conforme necessário, os invés de radioterapia imediata.
• Pacientes que não apresentam risco de vida: Para pacientes com síndrome da VCS que apresentam sintomas que não indicam condições que ameaçam a vida, o tratamento será individualizado e dependerá da causa de base, mas de forma geral, temos que:
◊ A colocação de um stent endovenoso restaura o retorno venoso e fornece paliação rápida e sustentada dos sintomas em pacientes com síndrome da VCS maligna, mesmo na ausência de sintomas que ameacem a vida. Um stent endovenoso é particularmente apropriado para a rápida paliação de sintomas em pacientes com tumores cuja resposta à quimioterapia e / ou à radioterapia é intermediária ou ruim, como o mesotelioma pleural; e para aqueles com síndrome recorrente que receberam terapia sistêmica ou radioterapia anteriormente.
◊ Para pacientes com trombo, a trombólise endovenosa é necessária para descobrir a localização e extensão de qualquer estenose venosa, que pode ser passível de implante de stent, e o paciente é anti-coagulado. Por outro lado, na ausência de trombo, há pouco consenso sobre as indicações para terapia antitrombótica após a colocação do stent. A trombólise melhora a cianose em questão de horas e o edema dentro de 2 a 3 dias.
◊ Embora a ressecção cirúrgica do tumor mediastinal combinada com a reconstrução da VCS com enxerto seja raramente considerada para o tratamento da síndrome da VCS, devido a sua morbimortalidade e a expectativa de vida limitada da maioria dos pacientes que apresentam essa complicação, ela pode ser considerada em casos selecionados de timoma e carcinoma tímico, como componente de uma abordagem multimodal para o tratamento, e para pacientes com massas residuais após o tratamento de um tumor de células germinativas.