controle do ciclo celular

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Tutoria1
Daniela Delgado- MED4
O controle do ciclo celular
Pontos de checagem
O controle do ciclo e essencial pra manutenção da viabilidade da célula. Existem três pontos de checagem nos quais a célula verifica a possibilidade de transição de uma fase pra outra sem que haja erros.
Em cada um dos pontos as células checam questões especificas.
O ambiente eh favorável a divisão:
Há danos no dna:
O dna foi replicado corretamente
Como estão os cromossosmos
Para responder a primeira pergunta são necessários estímulos extra celulares como por exemplo a presença de nutrientes ou mitógenos. Quando um mitogeno se associa a um receptor de membrana ocorrem fosforilações e a sinalização decorrente ira ativar a transcrição de ciclinas. As ciclinas se associam as CDKs(cinases dependentes de ciclina) e o complexo formado será o COMPONENTE CENTRAL DO SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO.
As ciclinas são assim chamadas porque são sintetizadas durante fases especificas do ciclo, ou seja, a sua síntese varia ciclicamente.
O complexo cíclina-CDK é uma cinase, portanto, como toda cinase realiza fosforilação de seus substratos e o primeiro substrato a ser fosforilado pelo complexo será a proteína de retinoblastoma que está ligada ao E2F que é um fator que ativa a transcrição de proteínas envolvidas na REPLICACAO do DNA. Apos a fosforilação o fator pode ativar a transcrição de enzimas envolvidas na DUPLICACAO do DNA, ou seja, proteínas da FASE S.
Para responder a segunda pergunta do ponto de checagem é necessário verificar o material genético. A proteína P53 é a principal elemento de ontrole de qualidade do DNA. Em geral ela é encontrada em pequenas quantidades, pois sem danos no DNA ela é ubiquitinada por uma proteína chama MDM2 e então degradada nos proteossomos.
Caso haja dano ao DNA a proteína P53 é fosforilada por proteínas denominadas ATM e ATR e liberada de MDM2 podendo então ativar a transcrição de p21, uma proteína inibidora de complexos ciclinas-CDK´s.
Ao inibir os complexos a celula não consegue fosforilar a proteína PRB portanto não há liberação de E2F(fator de transcricao acoplado a ela) que age estimulando a fase de enzimas da fase S. sendo assim, caso haja dano ao DNA o ciclo é interrompido ate que o reparo seja realizado. A disponibilidade dos nutrientes e a integridade do DNA são essenciais pra continuidade do ciclo. 
Os principais componentes envolvidos nesse primeiro ponto de checagem são o complexo ciclinas-CDK, o complexo pRb, E2F e a proteína P53.
O segundo ponto de checagem ocorre após a fase S e a célula irá verificar se o DNA foi replicado corretamente. Caso tenha sido, a célula seguirá para a mitose. Para que a divisão ocorra será necessário a ativação de outro complexo. 
O compleco M-CDK, que trata-se de uma cinase- também responsável pela fosforilação de diversos substratos, entre eles estão as ESTONAS E CONDENSINAS que após fosforiladas ocorre a condensação dos cromossomos, as PROTEINAS MOTORAS que quando fosforiladas auxiliam na organização dos microtubulos para a divisão e a fosforilação das LAMINAS possibilitando a desorganização do núcleo iniciando, dessa forma, os eventos mitóticos. MAS caso o DNA não tenha sido replicado corretamente a CINASE WEE1 inativa M-CDK impedindo as suas fosforilações e parando o ciclo. Dessa forma, o segundo ponto de checagem controla a passagem de G2 para a fase M. O principal compoente envolvido é o M-CDK que realiza fosforilações para ativar a maquinaria mitótica. 
O último ponto de checagem ocorre entre a metáfase e a anafase. O complexo proteico responsável pordar sequencia ao ciclo é denominado APC(complexo promotor da anáfase).
Para responder a ultima questão é preciso analisar se os cromossomos estão ligados aos cinetócoro e alinhados no equador da célula. Em caso afirmativo, uma proteinafosfatase denominada Cdc20 se liga ao APC ativando-o. o APC por sua vez irá ubitiquinar a securina promovendo a sua degradação e liberando SEPARASE. A SEPARASE degrada as coesinas permitindo a separação das cromátides irmãs na anáfase, além disso, o complexo APC também ubiquitina ciclina M que também é degradada por proteossomos inativando a M-CDK para o termino da mitose. Isso porque a inativação de M-CDK desfosforila ESTONAS E CONDENSINAS causando a descondensacao dos cromossomos. Desfosforila também proteínas motoras e laminas permitindo a reorganização dos microtubulos e a reestruturacao do núcleo interfásico e o citoesqueleto.
Mas e se os cromossomos não estiverem alinhados e associados aos microtubulos do fuso mitótico entram em ação as proteínas MAD que inativam a fosfatase Cdc-20 até que	eu os cromossomos estejam corretamente ligados aos microtubulos. Isso é possível porque com a inativação de Cdc20 o APC também é inativado impedindo a degradação da securina e a ativação da separase.
Vale ressaltar que o APC permanece ativo no ciclo seguinte no inicio de G1 mantendo as CDK´s inativas por um período evitando a sequencia de divisões.
Quando as CDK´s são ativadas por algum estímulo externo o APC é então desligado permitindo a acumulação de ciclinas e a sequencia do ciclo.
2- classificar os tipos de alteraçoes celulares
ATRESIA 
 Corresponde a ausência de uma abertura, em geral de um órgão visceral oco, como a traqueia e o intestino. 
EXEMPLOS: Atresia anal, atresia esofágica, atresia do aqueduto de Sylvius (na hidrocefalia interna). 
 
AGENESIA
é a ausência completa ou parcial de um órgão e seu primórdio embriológico. 
HIPOPLASIA:
 Diminuição da população celular de um tecido, de um órgão ou de parte do corpo. É causa por vários fatores. 
Durante a embriogênese, pode ocorrer defeito na formação de um órgão ou de parte dele (hipoplasia pulmonar, hipoplasia renal etc.) 
Após o nascimento, hipoplasia aparece como resultado de diminuição do ritmo de renovação celular, aumento de taxa de destruição celular ou esse dois efeito juntos. 
 Hipoplasia fisiológica Exemplos mais comuns são a involução do timo a partir da puberdade e de gônadas no climatério. Na senilidade, ao lado de hipotrofia também existe hipoplasia de órgãos, por aumento de apoptose. 
 
HIPERPLASIA
é um aumento do número de células em um órgão ou tecido, resultando geralmente em aumento da massa de um órgão ou tecido. 
A hiperplasia ocorre se uma população celular é capaz de se dividir, aumentando o número de células. A hiperplasia pode ser fisiológica ou patológica. 
. Hiperplasia Fisiológica Hiperplasia hormonal > aumento de capacidade funcional de um tecido quando esse é estimulado. 
Exemplo: proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez, geralmente acompanhada por hipertrofia dessas células. 
Hiperplasia compensatória 
da massa de tecido após lesão ou ressecção parcial. Exemplo: capacidade do fígado de regenerar-se. 9.2. Hiperplasia Patológica A maior parte das forma hiperplásicas patológicas são causadas por excesso de hormônios e fatores de crescimento atuando nas células alvos desses hormônios e fatores de crescimento. 
Exemplo 01: Normalmente, após um período menstrual, há um surto rápido de atividade proliferativa no epitélio que é estimulado por hormônios hipofisários e por estrogênio ovariano. Esse surto é detido por níveis crescente de progesterona. 
MAS em alguns casos em que há desequilíbrio entre o estrógeno e progesterona, resultando em um aumento absoluto de estrogênio, gerando como consequência hiperplasia patológica. 
Exemplo 02: hiperplasia prostática benigna induzida por respostas ao hormônio androgênios. Embora essas formas de hiperplasia sejam anormais, o processo permanece controlado porque não há mutações em genes que regulam a divisão celular e a hiperplasia regride se a estimulação hormonal é eliminada. 
APLASIA 
 Não formação ou Formação incompleta de um órgão ou estrutura durante a embriogênese. 
Não formação de certos tecidos adultos que dependem de contínua renovação.
 Ex.: anemia aplástica 
Causas: Defeitos genéticos; Agentes tóxicos; Medicamentos; Infecções virais pré-natais.