Síndrome de Cushing: Causas, Sintomas e Diagnóstico

Prévia do material em texto

Síndrome de Cushing
· Exposição prolongada a quantidades excessivas de glicocorticoides
Etiologia
· Síndrome de Cushing ACTH-dependente
· Hipercortisolismo se origina da secreção excessiva de ACTH
· Em cerca 80 a 90% dos pacientes, o fator etiológico é um adenoma hipofisário secretor de ACTH, caracterizando a DC. Os casos restantes decorrem da secreção ectópica de ACTH ou, mais raramente, do hormônio liberador da corticotrofina (CRH)
· DC:
· Microadenoma (diâmetro < 10 mm) hipofisário secretor de ACTH
· Progressão lenta
· Síndrome do ACTH ectópico:
· SAE pode se originar de diversos tumores; porém, provavelmente, a causa mais comum é o carcinoma pulmonar de células pequenas.
· Síndrome do CRH ectópico:
· Secundária a carcinoides brônquicos, CMT e carcinoma prostático
· Síndrome de Cushing ACTH-independente
· Distúrbios adrenais:
· Causados por um adenoma (cerca de 80%) ou, menos comumente, um carcinoma produtor de cortisol
· Síndrome de Cushing exógena ou iatrogênica
· uso crônico de glicocorticoides
· Síndrome de Cushing cíclica
· certos pacientes com SC apresentam secreção cíclica de cortisol, que pode flutuar e remitir espontaneamente
· Hipercortisolismo subclínico
· condição de excesso de cortisol bioquímico, sem sinais ou sintomas clássicos de hipercortisolismo manifesto
· alta prevalência de obesidade, hipertensão e diabetes tipo 2, bem como de redução da densidade mineral óssea
· Síndrome de Cushing durante a gravidez
· A gravidez é rara em mulheres com SC, uma vez que o hiperandrogenismo e o hipercortisolismo suprimem a secreção hipofisária de gonadotrofinas. 
· No entanto, se não tratada, a SC resulta em alta morbimortalidade materno-fetal
· Síndrome de Cushing pediátrica
· Parada do crescimento, que pode preceder outras manifestações, como ganho de peso, retardo puberal, fadiga, depressão, hipertensão e acne
· O hipercortisolismo antagoniza a ação do IGF-1 na placa de crescimento e, assim, a síndrome de Cushing deve ser suspeitada em toda criança com história de ganho de peso e retardo do crescimento 
· Em cerca de 40% dos casos, observa-se um quadro de virilização (clitoromegalia, aumento peniano e incremento da pilificação corporal) – resultante da produção excessiva de andrógenos adrenais –, que pode ser a manifestação dominante
Aspectos clínicos
· QC:
· ganho de peso
· letargia
· fraqueza
· irregularidades menstruais
· perda da libido
· hirsutismo
· acne
· estrias cutâneas purpúricas
· miopatia proximal
· disfunção erétil
· distúrbios psiquiátricos (p. ex., depressão, ansiedade e, mais raramente, psicose)
· hiperglicemia
· hipertensão
· fraturas osteoporóticas
· Sua maior ou menor frequência dependerá da duração e da intensidade do hipercortisolismo
· Sinais como “giba de búfalo” (aumento da gordura retrocervical), obesidade e hirsutismo são pouco úteis na distinção entre a SC e os estados de pseudo-Cushing. Entretanto, equimoses surgidas espontaneamente ou aos mínimos traumatismos (consequentes ao adelgaçamento da pele e ao aumento da fragilidade capilar), miopatia proximal (afetando, sobretudo, os mi) ou estrias violáceas ou purpúricas mais largas do que 1 cm tornam a possibilidade diagnóstica de SC bastante elevada em um paciente com obesidade central. Osteopenia e osteoporose, especialmente na ausência de outra causa predisponente, podem fornecer uma evidência adicional da presença de hipercortisolismo
· Diabetes melito e tolerância alterada à glicose. 
· Dislipidemia – caracterizada por elevação dos triglicerídeos e LDL-colesterol, além de redução do HDL-colesterol 
Diagnóstico
· descartar o uso de glicocorticoides
· A investigação da SC endógena inclui duas etapas: confirmação do hipercortisolismo e definição de sua etiologia
· protocolos de investigação utiliza, no mínimo, dois testes funcionais que enfocam diferentes aspectos da fisiopatologia do eixo HHA
· A confirmação do estado de hipercortisolismo precisa ser estabelecida antes de qualquer tentativa para o diagnóstico diferencial. Caso contrário, essa abordagem resultará em diagnóstico equivocado e tratamento inadequado.
· Confirmação do hipercortisolismo:
· testes de supressão com dexametasona (DST) em baixas doses
· dosagem do cortisol salivar ao final da noite (LNSC) 
· medida do cortisol livre urinário (em amostra de 24 horas)
· Definição da etiologia do hipercortisolismo:
· Testes basais:
· ACTH plasmático
· Potássio plasmático
· A hipocalemia é bem mais frequente na SAE do que na doença de Cushing. Essa diferença deve-se ao fato de que, na SAE, habitualmente, os níveis de cortisol circulante são mais altos do que na doença de Cushing. Esses níveis altos saturam a enzima 11β-HSD2, tornando possível que o cortisol aja como um mineralocorticoide no rim
· Testes dinâmicos não invasivos:
· Teste de supressão com dose alta de dexametasona
· Teste do CRH
· Testes dinâmicos invasivos:
· Cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores
· Exames de imagem:
· Hipófise
· A RM da sela túrcica deve ser realizada em todo paciente com SC ACTH-dependente
· Adrenal
· TC permanece como a modalidade de imagem que dá maior resolução espacial para a anatomia adrenal, possibilitando a visualização de quase 100% dos tumores produtores de cortisol.
· Imagem na secreção ectópica de ACTH
· Diante da suspeita da SAE, devem ser realizadas uma TC e/ou uma RM de pescoço, tórax e abdome. O câncer de pulmão de células pequenas ou alveolares e os tumores carcinoides brônquicos são as fontes mais comuns de secreção ectópica de ACTH.
Diagnóstico do hipercortisolismo subclínico
· teste de supressão noturna com 1 mg de DMS (1 mg-DST). 
· Um valor do cortisol sérico (CS) < 1,8 μg/dℓ praticamente descarta o diagnóstico
· Muitos experts têm proposto a confirmação do diagnóstico de HCSC diante de dois critérios que incluem (1) CS > 5,0 μg/dℓ (138 nmol/ℓ) no 1 mg-DST ou (2) presença de, pelo menos, 2 dos seguintes achados: ACTH < 10 pg/mℓ (2,2 pmol/ℓ), UFC aumentado e CS > 3,0 μg/dℓ (83 nmol/ℓ) no 1 mg-DST
Diferenciação entre a síndrome de Cushing e estados de pseudo-Cushing
· Empregar dois ou mais testes, atualmente, há preferência ao cortisol livre urinário (UFC), ao cortisol salivar ao final da noite (LNSC) e ao teste da desmopressina.
· Uma vez confirmada a SC endógena, mede-se o ACTH em duas ocasiões e, estando ele suprimido, parte-se para a investigação de doença adrenal pela tomografia computadorizada (TC) de abdome. Evidenciando-se o tumor, está indicada a adrenalectomia. Nos casos de síndrome de Cushing ACTH-dependente, lançamos mão da associação de teste de supressão noturna a 8 mg de DMS ao teste da desmopressina (ou do CRH, quando disponível), complementados pela ressonância magnética da hipófise e, se necessário, pela tomografia computadorizada toracoabdominal (TCTA) e pelo cateterismo bilateral do seio petroso inferior (BIPSS). Resposta positiva no teste de estímulo com CRH ou desmopressina e no HDDST, associada a uma imagem inequívoca de um adenoma hipofisário > 6 mm, praticamente confirma o diagnóstico de doença de Cushing (DC), com indicação para cirurgia transesfenoidal. Na ausência desses achados, está indicado o BIPSS, mas ele pode ser desnecessário caso a TCTA revele uma inequívoca lesão tímica, pulmonar ou pancreática. Em alguns centros, o BIPPS é realizado rotineiramente nos pacientes com SC ACTH-dependente.
Tratamento – DC
·  intervenção precoce e agressiva pode aumentar a sobrevida, reduzindo a taxa de mortalidade padronizada
Cirurgia hipofisária
· remoção do tumor hipofisário por via transesfenoidal, que possibilita a reversão clínica e laboratorial do hipercortisolismo na maioria dos casos
· Em pacientes cujo exame de imagem tenha apresentado resultado negativo, o cateterismo do seio petroso inferior pode ser útil na localização do lado em que se encontra o adenoma.
· A literatura sugere que a persistência de níveis pós-operatórios de CS < 2 μg/dℓ (< 50 nmol/ℓ) está associada a remissão e baixa taxa de recorrência de aproximadamente 10% em 10 anos.2,3,21 Um CS persistentemente > 5 μg/dℓ (140 nmol/ℓ) por até 6 semanasexige uma avaliação mais aprofundada. 
· O efeito colateral mais frequente da CTE é o hipopituitarismo, constatado em até 50% dos pacientes, particularmente após uma segunda CTE
· ressecção cirúrgica do tumor hipofisário em pacientes com DC é geralmente seguida por um hipocortisolismo transitório ou, permanente. Em caso de hipocortisolismo transitório, é necessária a reposição de glicocorticoides até a recuperação do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal, que pode ocorrer até 18 meses após a cirurgia; o hipocortisolismo permanente exige um tratamento ao longo da vida com glicocorticoides
Síndrome do ACTH ectópico
· Tratamento para a síndrome do ACTH ectópico depende da identificação, da localização e da classificação do tumor.
· A opção de tratamento mais eficaz é a ressecção cirúrgica do tumor, embora isso não seja sempre possível, especialmente na doença metastática ou no caso de tumores ocultos.
SC adrenal
· A causa mais comum de SC adrenal é o adenoma adrenocortical secretor de cortisol, cujo tratamento de escolha é a adrenalectomia unilateral.
·