Processos Farmacocinéticos

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Inter-relação entre os processos farmacocinéticos
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O processo se inicia com a fase biofarmacêutica, fase essa caracterizada pela liberação
do fármaco da sua forma farmacêutica (Ex.: a ingestão de um comprimido, ao qual
precisa ser dissolvido, liberando assim o princípio ativo do fármaco, que só então será
absorvido). Após essa liberação, o fármaco será absorvido, caindo na corrente sanguínea
(compartimento central). Ao entrar na corrente sanguínea, o fármaco apresenta-se na
sua forma livre. Contudo, rapidamente esse fármaco liga-se às proteínas plasmáticas. O
objetivo dessa ligação é que a maioria dos fármacos são insolúveis nos fluidos
biológicos, principalmente no plasma, e justamente por serem insolúveis no plasma que
esses fármacos se ligam às proteínas e consequentemente se tornam solúveis por estar
ligado a uma molécula solúvel.
Entretanto, o fármaco que está ligado às proteínas não possui atividade biológica, ou
seja, não conseguem chegar ao seu local de ação. Logo, existe uma dinâmica entre o
fármaco livre e o fármaco ligado às proteínas. Dessa forma, o fármaco livre é levado
pelas proteínas ao seu local de ação e desliga-se da proteína para se ligar aos receptores,
canais iônicos e/ou enzimas resultando no efeito terapêutico.
O fármaco livre também pode ser distribuído nos reservatórios teciduais, ou seja, nos
tecidos onde o fármaco tem uma grande afinidade de armazenamento. E parte desse
fármaco é liberado à medida que ele é eliminado.
Além disso, o fármaco também pode se ligar em locais inesperados, locais esses que
produzem as reações adversas.
O fígado também pode ir ao fígado, sendo metabolizado e transformando-se em uma
molécula normalmente inativa (alguns fármacos são ativados apenas depois de serem
administrados e passar pelo fígado). Essa metabolização tem por afinidade produzir
substâncias mais hidrossolúveis, para que assim sejam excretados.
Distribuição
Na fase de absorção, o fármaco atravessa a barreira do epitélio intestinal ou gástrico,
caindo na corrente sanguínea e com isso precisa ser distribuído.
O fármaco ao cair na corrente sanguínea apresenta-se de duas formas: como fármaco
livre e como fármaco ligado às proteínas. E assim serão distribuídos para os locais
de ação terapêutica, para os reservatórios teciduais, para os locais de ação
inesperada, para locais onde serão metabolizados e para locais onde serão
excretados.
Outro aspecto importante do processo de distribuição de fármacos é a perfusão
sanguínea
Perfusão sanguínea e distribuição de fármacos
Perfusão sanguínea: É o volume/fluxo de sangue que determinado tecido ou órgão
recebe do coração.
Logo, quando se aumenta a perfusão sanguínea consequentemente aumenta a
distribuição dos fármacos (o aumento da perfusão está diretamente relacionado com
o aumento da distribuição)
Ligação do fármaco às proteínas
O fármaco chegou na corrente sanguínea como fármaco livre ou como fármaco
ligado à proteína. Ao se ligarem às proteínas, os fármacos não conseguem atravessar
a barreira endotelial (barreira do vaso sanguíneo) para chegar no tecido de ação.
Apenas os fármacos livres conseguem atravessar a barreira endotelial
A alta afinidade do fármaco com as proteínas plasmáticas diminuem a distribuição
do fármaco, como consequência, ocorre um aumento do tempo de ação do fármaco,
ou seja, fármacos que se ligam às proteínas possuem uma menor distribuição, porém
possuem maior tempo de ação, uma vez que irão demorar mais para chegar ao seu
local de ação e consequentemente também demoram a ser eliminados
A ligação de um fármaco que se liga às proteínas vai depender de três fatores:
1. Concentração do fármaco livre (se existe muito fármaco livre, também muito
fármaco vai se apresentar ligado a proteínas)
2. Afinidade do fármaco pelos locais de ligação
3. Concentração das proteínas
Tipos de fármacos e ligação às proteínas plasmáticas
Fármacos de classe I: A dose é menor do que o número de locais de ligação das
proteínas (+ proteínas do que fármacos)
Fármacos de classe II: A dose é maior do que o número de locais de ligação das
proteínas (+ fármaco do que proteínas para ligar)
Administração de fármacos da classe I e II: Os fármacos de classe I por
apresentarem maior níveis de ligação (justamente por ter mais proteínas de ligação
do que fármaco), quando administrados juntamente com fármacos da classe II,
podem ser deslocados, ou seja, os fármacos da classe I são deslocados, apresentando
maior quantidade livre e consequentemente pode apresentar maior níveis de reações
adversas.
*Os fármacos da classe II deslocam os fármacos da classe I, fazendo com que os
fármacos de classe I possam produzir reações adversas*
Ligação a proteínas
Drogas ácidas possuem maior afinidade pela albumina
Drogas básicas possuem maior capacidade de aptidão pela alfa I-glicoproteína ácida
Logo, se um fármaco ácido for administrado com um fármaco básico, dificilmente
esses fármacos irão competir pelo mesmo local de ação e dificilmente irão interagir
de forma a deslocar um ao outro. Contudo, se dois fármacos ácidos ou básicos
forem administrados e se ligarem ao mesmo lócus da proteína, eles sim possuem
chance de deslocar um ao outro e produzirem efeitos adversos por mecanismo de
competição por ligação a proteínas
Distribuição do fármaco
Com relação ao tecido, têm-se pelo menos quatro tipos de tecidos que podem sofrer
ação farmacológica
1) Tecidos suscetíveis: tecidos que de fato possuem um ligante para determinado
fármaco e de fato sofrem ação do fármaco
2) Tecidos ativos: tecidos que metabolizam o fármaco. Por exemplo, o fígado
3) Tecidos indiferentes: São reservatórios temporários. Recebem o fármaco, não
sofrendo ação desse fármaco e não metabolizam esse fármaco, apenas servem
como armazenadores do fármaco
4) Tecidos emunctórios: Tecidos que irão excretar o fármaco, eliminando
completamente da corrente sanguínea. Ex.: Rim
Volume de distribuição
Um dos fatores importantes para distribuição do fármaco, além da perfusão
sanguínea, é a lipossolubilidade da droga
São 3 os fatores que influenciam na distribuição
● Perfusão sanguínea
● Capacidade de ligação as proteínas
● Lipossolubilidade do fármaco
Para entender a lipossolubilidade precisa-se entender o volume de distribuição
O volume real é o volume real que o tecido recebe de fármaco
*Volume aparente*: é a relação entre a concentração do fármaco nos tecidos e a
concentração do fármaco no sangue
Se a droga é muito lipossolúvel ela irá conseguir atravessar facilmente as
membranas plasmáticas, consequentemente vai se concentrar muito nos tecidos, ou
seja, drogas lipossolúveis por apresentarem elevadas concentrações teciduais em
relação a sanguínea, apresentam elevado volume aparente de distribuição
Já as drogas ligadas (drogas hidrossolúveis) por terem mais dificuldade de
atravessar as membranas plasmáticas, apresentam um baixo volume aparente de
distribuição
*Variação do volume aparente*
Dependentes da droga
● Lipossolubilidade (droga lipossolúvel consegue atravessar a membrana
plasmática facilmente do que uma droga hidrossolúvel, além disso, as drogas
lipossolúveis têm maior dificuldade de ligação às proteínas do que as
hidrossolúveis)
● Polaridade e ionização (não consegue atravessar as membranas. Na forma
molecular atravessar mais facilmente)
● Ligação a proteínas (se o fármaco estiver muito ligado às proteínas não
consegue ir para os tecidos, pois só consegue ir se estiver na forma livre)
Dependentes do paciente
● Idade
● Peso, tamanho
● Hemodinâmica
● Concentração de proteínas plasmáticas
● Estados patológicos
● Genética
Distribuição pediátrica
Composição corporal: a criança apresenta níveis de água no corpo maior que o do
adulto e uma proporção de tecido adiposo menor.
A criança apresenta níveis de proteínas diferentes
Há também variações da composição tecidual
Barreira hematoencefálica
O cérebro e a medula espinhal são protegidos da exposição a uma diversidade de
substâncias
Apresenta junções muito apertadas entre as células capilaresendoteliais e devido
aos processos gliais altamente resistentes que cercam os capilares
Fármacos hidrossolúveis só vão conseguir atravessar se existir um transportador de
membrana
Substâncias que penetram a barreira hematoencefálica
● Drogas apolares (fármaco em forma molecular)
● Lipossolúveis (moléculas fáceis de se dissolver em lipídeos)
● Tamanho molecular reduzido (álcool)
● Elevado coeficiente de partição óleo/água
Alterações farmacocinéticas na falência hepática
Durante a falência hepática, tem-se a diminuição da produção de albumina,
consequentemente tem menos proteínas para a mesma quantidade de fármacos. Se
ocorre diminuição de albumina por falência hepática ocorre um aumento da fração
livre do fármaco, ou seja, maior concentração de fármaco no tecido e
consequentemente maior chance de reações adversas
Diminuição da albumina plasmática pode diminuir a pressão osmótica, aumentando
o fluido tecidual e assim aumenta a distribuição de fármacos hidrossolúveis
Armazenamento de drogas
Associação das drogas a elementos teciduais
Tecidos mais comumente envolvidos (ósseo e adiposo)
*Formação de depósitos*
Prolongamento do efeito
● Flúor, chumbo e tetraciclinas - armazenamento no tecido ósseo durante a fase
de mineralização
● Anestésicos gerais e inseticidas - armazenamento no tecido adiposo
*Consequências da formação de depósitos*
Manutenção das concentrações plasmáticas
Reduzem as concentrações plasmáticas iniciais
Prolonga o tempo de ação dos fármacos
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BIOTRANSFORMAÇÃO (METABOLISMO)
São mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar compostos
endógenos ativos (hormônios, enzimas, neurotransmissores, etc) e eliminar
substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos)
Várias enzimas, principalmente localizadas no fígado, que transformam fármacos,
carcinógenos, venenos e/ou pesticidas em metabolitos inativos ou em metabolitos
ativos
O principal local de biotransformação é o fígado, mas também pode ocorrer
biotransformação no pulmão, no rim, nas adrenais, etc
O objetivo principal da biotransformação é transformar fármacos lipossolúveis em
fármacos hidrossolúveis, facilitando a excreção dos fármacos
O metabolismo possui 3 objetivos principais, além da biotransformação de fármacos
(lipossolúvel e hidrossolúvel), ele também pode ativar fármacos que são inativos ou
potencializar os fármacos que já estão ativos
Logo, as reações químicas da biotransformação podem ser divididas em 4 tipos:
1) Oxidação
2) Redução
3) Hidrólise
4) Conjugação
Desfecho do processo de biotransformação
I. Término da ação de uma substância (a droga vai finalizar sua ação)
● Objetivo de detoxificar ou inativar compostos
II. Facilitar a excreção (transformação de drogas lipossolúveis e hidrossolúveis)
● Formação de compostos mais polares e menos lipossolúveis
III. Ativação
● Ativação de drogas originalmente inativas, alteração de perfil
farmacocinético (facilidade da droga em conseguir ser distribuída ou de se
ligar em determinadas proteínas), formação de metabólitos ativos
Exemplos de ativação metabólica
Metabólitos ativos (ativo em ativo)
● Ac. Acetilsalicílico - Ac. Salicílico
● Diazepam - nordiazepam + oxazepam
Metabólitos tóxicos (ativo em tóxico)
● Isoniazida - Acetominofen
Pró-drogas (originalmente inativas) (inativa em ativa)
● Cortisona - hidrocortisona
● Prednisona - prednisolona
● Paration – paraoxon
A biotransformação envolve duas fases
Fase I
Se o fármaco passa apenas pela fase I que são as reações de oxidação, redução e
hidrólise, ele pode ganhar hidrossolubilidade suficiente para ser eliminado
Normalmente, a fase I pode ativar o fármaco, pode tornar o fármaco mais
hidrossolúvel sem alterar a ativação e pode tornar o fármaco inativo. Ou seja, as
reações de oxidação, redução e hidrólise pode tornar o fármaco ativo, inalterado
ou inativado
São reações catabólicas
Produzem grupos reativos (OH, COOH e NH2) que às vezes podem ser mais
tóxicos
Os grupos reativos servem de ponto de ataque para as reações de conjugação
(fase II)
Fase II
Alguns fármacos precisam passar por uma segunda fase (os fármacos que
passam pela segunda fase precisam passar pela primeira, mas os que passam
pela primeira não necessariamente passam pela segunda)
As reações de segunda fase são as reações de conjugação, logo, essas reações
inativam o fármaco, fazendo com que o fármaco se torne hidrossolúvel
São anabólicas (também conhecidas como reação de síntese)
Resultam em compostos inativos (exceção: Sulfato de Minoxidil)
*Lembrando que o fármaco pode ser suficientemente hidrossolúvel para ser
eliminado diretamente sem passar por biotransformação (não é muito comum, mas
pode acontecer) *
As reações oxidativas são de dois tipos
Não microssomiais: Reações que acontecem no citosol ou na mitocôndria
● Ex.: Álcool desidrogenase (transforma o etanol em acetaldeído) e aldeído
desidrogenase (transforma o acetaldeído em acetato), Xantina oxidase
(transforma hipoxantina em xantina e a xantina em ácido úrico), Monoamino
oxidase (metabolismo das catecolaminas e serotonina)
Microssomiais: Acontecem no retículo endoplasmático liso
● Na biotransformação de fármacos, as principais reações que transformam os
fármacos eliminação acontecem no microssomo do retículo endoplasmático
liso
● Envolvem a participação de um complexo de enzimas chamado Citocromo
P450, do ferro, de coenzimas como NAD e FAD e oxigênio
Citocromo P450 (CYP450)
Principal mecanismo de metabolização de produtos endógenos e xenobióticos
Importante fonte de variabilidade interindividual no metabolismo de drogas
Relacionado a efeitos tóxicos de determinados fármacos
Envolvido no mecanismo de interação entre as drogas
Metabolismo de xenobióticos
Indutores
São compostos que induzem a atividade de enzimas do CYP450, portanto
aumentam a velocidade de excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a
biodisponibilidade é menor
Na presença de um indutor ocorre um aumento da atividade da enzima CYP,
aumento da velocidade do metabolismo do substrato, aumento da velocidade de
excreção e diminuição da concentração do substrato no sangue
*Se administrar dois fármacos onde um é substrato e o outro é indutor enzimático,
observa-se uma redução dos efeitos do fármaco que é substrato*
Inibidores
São compostos que inibem a atividade de enzimas do CYP450, portanto
diminuem a excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponibilidade é
maior
Na presença de um inibidor ocorre a diminuição da atividade da enzima,
diminuição da velocidade do metabolismo do substrato, diminuição da
velocidade de excreção e aumento da concentração do substrato no sangue (pode
gerar toxicidade)
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EXCREÇÃO DE FÁRMACOS
Inicialmente os fármacos são absorvidos e são dependentes de algumas
características do paciente ou da droga. Após a absorção, o fármaco entra no
compartimento central (corrente sanguínea), apresentando-se na forma livre ou
na forma ligada a proteínas. Dessa forma, o fármaco é distribuído para vários
tecidos, agindo de forma terapêutica e em alguns casos podendo agir de forma
tóxica, tecidos onde o fármaco será armazenado (não agindo) e será distribuído
para locais onde será metabolizado. Muitas dessas reações metabólicas irão
transformar o fármaco em metabolitos mais hidrossolúveis, que serão excretados
(depurados)
Cinética de eliminação de drogas
Se a droga é hidrofílica, ela será absorvida geralmente no duodeno (intestino),
em seguida irá para o fígado. No fígado, esse fármaco não sofrerá nenhum
processo, já que a droga já é hidrofílica. Ao passar pelo fígado, cairá na corrente
sistêmica sendo distribuída por todo o corpo, e ao chegar nos néfrons renais a
droga será eliminada sem sofrer o processo de biotransformação.
Já uma droga que é lipofílica e que não sofre metabolismo, também será
absorvida no duodeno não sofrendo nenhum tipo de reação metabólica no
fígado, ou seja, continuará sendo lipofílica. Essa droga também irá para a
corrente sistêmica, realizando sua ação terapêutica,contudo, essa droga não vai
ter condições de ser eliminada pelos rins, pois os rins só conseguem eliminar, na
grande maioria das vezes, drogas hidrofílicas. Logo, essa droga passará pelos
rins naturalmente (sem sofrer o processo de eliminação) e vai retornar ao fígado
e vai sofrer um processo chamado "recirculação entero hepática", onde uma
parte do fármaco sairá junto com os sais biliares e outra parte é reabsorvida
Droga lipofílica que sofre conversão em metabólitos hidrofílicos lentamente.
Nesse caso, a droga é absorvida e uma parte dela sofre metabolismo para
transformação em droga hidrofílica, logo, vai circular pelo sangue drogas
hidrofílicas e lipofílicas, onde os hidrofílicos serão eliminados e os lipofílicos
precisam recircular até o fígado, para que assim possam sofrer metabolismo
"novamente" e, portanto, se tornar uma droga totalmente hidrofílica
Existe também a possibilidade de drogas lipofílicas que rapidamente completam
a conversão em metabolito hidrofílico. Então a droga é absorvida e no processo
de primeira passagem hepática (fígado) essa droga se transforma totalmente em
uma droga hidrofílica, circulando assim pela corrente sanguínea agindo nos seus
locais específicos de ação, mas ao chegar no rim essa droga é completamente
eliminada.
Excreção
Rim (principal forma de eliminação)
● Filtração glomerular
● Secreção tubular ativa
● Reabsorção tubular passiva
Também podem ser excretados pelo trato biliar e as fezes (algumas drogas que
são lipofílicas e que não são convertidas em drogas hidrofílicas, precisam ser
eliminadas de outras formas, sendo eliminadas normalmente através do trato
biliar e das fezes)
Outras vias: ar expirado (drogas muito voláteis), saliva, leite, suor
Excreção renal
Filtração glomerular: 20% da eliminação de drogas
Filtram moléculas com peso menor de 20.000 Da
Albumina (proteína) não é filtrada (se a albumina estiver ligada ao fármaco, o
fármaco também não será eliminado por filtração glomerular)
A droga circulante chega no glomérulo, atravessa a cápsula de bowman e essa
droga precisa ter um tamanho suficiente para atravessar os poros da cápsula.
Logo, a filtração glomerular possui uma limitação, ela filtra moléculas que
possuem peso molecular inferior a 20.000 Da. Desse modo, moléculas que
possuem grande tamanho molecular não conseguem atravessar o glomérulo,
portanto, não conseguem ser eliminadas por filtração glomerular.
Secreção tubular
Eliminação dos fármacos que não conseguiram sofrer filtração glomerular
(moléculas grandes e fármacos ligados a albumina)
Mecanismos de transporte ativo (diferente para substâncias ácidas e básicas) -
interação medicamentosa
Excreta fármaco ligado a proteínas
A filtração glomerular ocorre no glomérulo, onde as substâncias chegam até o
glomérulo pela corrente sanguínea e se tiverem peso molecular compatível e não
estiverem ligadas a albumina, essas substâncias conseguem atravessar a
membrana glomerular e caem na luz do túbulo renal e são eliminadas através da
formação da urina juntamente com outras substâncias.
Já a secreção tubular acontece em dois locais diferentes: túbulo contorcido
proximal e no túbulo contorcido distal. No túbulo contorcido proximal acontece
a secreção ativa de algumas drogas eletrolíticas fracas, especialmente ácidos,
acontecendo também a reabsorção de água. No túbulo distal acontece a excreção
passiva e a reabsorção de drogas lipossolúveis e reabsorção de água
Fármacos que inibem a secreção tubular
Influência do pH na eliminação de fármacos
A influência acontece, pois, a maioria dos fármacos são bases fracas ou ácidos
fracos, ou seja, eles possuem a capacidade de se ionizarem, onde a forma
ionizada é a forma hidrofílica e a forma molecular é a forma lipofílica do
fármaco. Então, se o fármaco está na sua forma ionizada ele é mais facilmente
eliminado e se o fármaco está na sua forma molecular é mais dificilmente
eliminado, pois o sistema renal precisa que a molécula seja hidrofílica para que
seja completamente eliminado.
Fármacos ácidos são mais facilmente eliminados em urina alcalina, logo, o
fármaco sendo ácido, em urina alcalina ele irá se transformar em sua forma
iônica, e estando na forma ionizada, o fármaco será mais hidrofílico,
consequentemente será mais facilmente eliminado
*Fármacos ácidos serão eliminados mais rapidamente em urina alcalina. Fármacos
básicos são eliminados mais facilmente em urina ácida*
Excreção biliar
Acontece principalmente com os fármacos que são lipofílicos que não sofrem
biotransformação para hidrofílicos. Então, esses fármacos são eliminados
juntamente com a bile e durante a digestão os sais biliares são eliminados
juntamente com os fármacos que estão armazenados com a bili. Logo, eles irão
até o intestino para que ocorra a digestão principalmente de lipídios, contudo, os
sais biliares juntamente com os fármacos lipofílicos são reabsorvidos até o
fígado novamente, onde acontece mais uma vez uma desconjugação e uma
conjugação sendo eliminados novamente com os sais biliares. Nesse processo de
entrada dos sais biliares na corrente sanguínea e volta para o fígado, cerca de 5%
dos fármacos são eliminados com as fezes, sendo a ação desses fármacos maior
que a maioria dos outros fármacos.
Aplicação da farmacocinética
Latência
Intervalo de tempo desde o momento da administração até o início de efeito
Depende da velocidade de absorção, velocidade de distribuição e localização do
sítio alvo (alguns sítios possuem barreiras)
Pico de ação
Concentração máxima atingida
Balanço dos processos
● Que levam o fármaco ao sítio (absorção e distribuição)
● Que retiram o fármaco do sítio (metabolismo e excreção)
Duração de ação
Intervalo de tempo entre o momento que se inicia e termina a ação
Dependente da velocidade dos processos de eliminação e distribuição
Após esse tempo o efeito desaparece (o fármaco foi eliminado)
Fatores que alteram os parâmetros farmacocinéticos
Farmacoterapia (muitas drogas sofrem interações, onde algumas interferem na
absorção, no metabolismo, algumas deslocam as drogas das proteínas
aumentando ou diminuindo a ação, outras impedem que o fármaco seja
completamente eliminado, etc)
Álcool (altera metabolismo)
Tabagismo (altera metabolismo)
Nutrição (faz com que os níveis de proteínas estejam mais altos ou mais baixos,
interferindo no transporte de fármacos através das proteínas)
Idade (idosos geralmente apresentam falha na disfunção hepática e renal e as
crianças na maioria das vezes apresentam sistemas enzimáticos imaturos,
incapazes de metabolizar algumas drogas de forma eficiente)
Fatores genéticos
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Resumo da farmacocinética
Inicialmente a droga será administrada através das vias de administração. Se a droga
for administrada por via oral, ela vai passar por uma etapa biofarmacêutica, onde
ocorre a desintegração do conteúdo farmacêutico, eliminação ou exposição do
fármaco e assim o fármaco será absorvido, onde ele irá atravessar membranas e para
que isso acontece, o fármaco precisa estar em sua forma lipossolúvel (forma
molecular). Após atravessar a/as membrana(s), o fármaco vai para a corrente
sanguínea, onde irá se ligar às proteínas e essas proteínas veiculam o fármaco até os
tecidos alvos, só que ao chegar no tecido alvo, a droga precisa se desligar da
proteína e ao se desligar, a forma livre do fármaco é que irá atravessar a membrana
do tecido alvo. Tecidos esses onde o fármaco irá produzir uma ação terapêutica,
tecidos onde pode agir de forma inesperada (reações adversas) e tecidos onde será
armazenado. Esse processo de armazenamento vai fazer com que a droga tenha uma
ação mais duradoura. Após sua ação, o fármaco volta para a corrente sanguínea, se
ligando às proteínas, onde essas proteínas levam o fármaco até o fígado
principalmente e no fígado o fármaco sofre biotransformação, ou seja, no fígado o
fármaco vai ser transformado em uma molécula mais hidrossolúvel geralmente
inativa. Essa molécula irá passar por duas fases de reações: fase I onde acontece a
inclusão de alguns grupamentosquímicos e uma fase II onde acontece uma
conjugação principalmente com ácido glicurônico. A molécula então hidrossolúvel
vai ser eliminada principalmente por excreção renal.