HIPERPLAISA E CA DE PRÓSTATA

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HIPERPLASIA E CÂNCER DE PRÓSTATA
PRÓSTATA: 
· Órgão retro peritoneal, que tem um contato íntimo com a base da bexiga e a uretra (uretra prostática), muito próximo do reto.
· É comparada com uma castanha, pois tem o mesmo peso e formato. 
· Peso médio normal do adulto: 20g - variando de 10g a 30 g. 
· Em casos de hiperplasia a próstata aumenta seu peso para 100 gramas. 
· Função: Produz parte do fluído seminal (PSA - antígeno prostático específico, encontrado no fluido). 
DIVISÃO:
No adulto o parênquima protático pode ser dividida em zonas: 
1. Zona periférica: Essa regia periférica vai abranger a porção distal da uretra - maior região (local onde o urologista consegue palpar)
2. Zona central: Responsável por englobar os ductos ejaculatórios (liga a vesícula seminal)
3. Zona de Transição: Essa região envolve a região proximal da uretra. 
4. Zona anterior: Só tem estroma !!! – está em contato com a base da bexiga. Ela apresenta uma predominância de tecido fibromuscular (células musculares lisas + tecido conjuntivo)
HISTOLOGIA/ MICROSCOPIA - GLÂNDULAS TÚBULO-ALVEOLARES:
· A próstata é uma Glândula túbulo-alveolares ramificada → por toda a próstata temos a distribuição de glândulas que são túbulos alveolares, exceto a parte anterior a qual é predominante de constituição fibromuscular, sem glândulas. 
· Túbulo - porque o ínicio da glândula é tubular e alveolar - porque a glândula parece um alvéolo e ramificada - pois ela vai se ramificando e sendo distribuído por toda próstata. 
· Essas glândulas túbulo-alveolares ramificadas são conectadas em um ducto, o qual este tem função de conduzir a secreção prostática até a uretra.
· A porção da uretra que se insere na próstata (passa no meio - interior) chamamos de uretra prostática. 
· Dependendo da região que essas glândulas estão presentes na próstata vão receber um determinado nome. 
· Sendo assim, em relação a disposição dessas glândulas túbulo-alveolares:
· GLÂNDULAS MUCOSAS → próximo e ao redor da uretra (região central)
· GLÂNDULAS SUBMUCOSAS → Nas laterais (circundando as glândulas mucosas) 
· GLÂNDULAS PRINCIPAIS → Adjacentes aos ductos ejaculatórios (últimos ramos - imagem)
É importante saber a localização dessas glândulas, pois depende da localização referida terá uma maior incidência de um determinado tipo de lesão acometendo especificamente as glândulas. Por exemplo, quando falamos das glândulas principais (mais ramificadas) podemos falar que elas se localizam na zona periférica, é nessa zona que geralmente se tem o desenvolvimento dos adenocarcinomas prostáticos. Já na região central, temo a glândulas mucosas que envolvem a uretra e posterior as submucosas. Quando falamos de hiperplasia benigna da próstata (comum com o envelhecimento) tende a ocorrer na zona de transição que vai envolver as glândulas mucosas e submucosas.
· ZONA DE TRANSIÇÃO → GLÂNDULAS MUCOSAS E SUBMUCOSAS → HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA. 
· ZONA PERIFÉRICA → GLÂNDULAS PRINCIPAIS → ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO. 
Importante lembrar que a região anterior é constituída por um estroma fibromuscular (colágeno e fibras musculares lisas), logo não tem presença de glândulas. 
Morfologicamente essas glândulas não apresentam diferenças entre si, fazemos essa divisão apenas para indicar o que está próximo de cada região (o que está mais próximo da uretra, o que está mais próximo dos ductos ejaculatórios e etc). 
Em um aumento maior podemos observar as glândulas túbulos-alveolares ramificadas. Esse aspecto tubular/ alveolar e ramificado confere normalidade da próstata. O produto prostático ele vai ser produzido por essas células, posteriormente ele cai no interior das ramificações e consequentemente vai ser conduzido por ductos até a região da uretra prostáticas. Logo, é sempre importante lembrar que essas ramificações das glândulas confere um padrão normal. 
Esse tecido avermelhado ao redor das glândulas é o estroma fibromuscular (fibroblastos - fibras colágenas e fibras musculares lisas) que sustenta as glândulas túbulo-alveolares. 
A imagem ao lado é um aumento do epitélio glandular prostático. 
O epitélio glandular das glândulas prostática apresentam uma dupla camada de células:
1. Camada de células epiteliais superficiais que são colunares altas. 
· Células colunares altas – citoplasma mais claro 
· As células colunares altas secretam o PSA que será usado como auxilio no diagnostico. 
2. Camada mais interna, elas vão ser formadas por células basais. 
· Células basais – núcleo mais achatado/ovalado. 
· As células basais são consideradas células de reserva, em que quando necessário elas consegue se diferenciar e e tornar células secretoras (células epiteliais colunares altas). 
· Essas células basais podem se apresentar de maneira continua ou descontinua. Eu posso estar olhando uma glândula da próstata e ver as células basais e um espaço que não tem células basais, mas isso é normal. 
Porque que é importante saber reconhecer que existem as duas camadas de células epiteliais?
R: Pois quando temos as duas camadas de células epiteliais é sugestivo de uma lesão benigna ou hiperplasia. Ou seja, presença de célula basal, e uma colunar alta. Quando temos a ausência de células basais é sugestivo de lesões malignas, ou seja, CA de próstata. 
LESÕES PROSTÁTICAS: 
1. Prostatites agudas ou crônicas; 
· Inflamação da próstata que pode ser aguda ou crônica. 
· Aguda: Resposta inflamatória rápida com predomínio de neutrófilos.
· Crônica: Reposta inflamatória prolongada, com predomínio de linfócito, plasmócitos e macrófagos. 
· Causas: Infecções decorrer do refluxo da bexiga que acaba se instalando e permanecendo na próstata e proliferando levando a inflamação. Não é frequente, mas pode acontecer. Geralmente é decorrente de uma infecção urinária. 
2. Hiperplasia prostática ou Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) 🡪 proliferação celular não neoplásica;
· Mais comum; 
3. Adenocarcinoma 🡪 Neoplasia maligna. 
DIAGNÓSTICO DE HIPERPLASIA E CA DE PRÓSTATA: 
Associação de exames: CLINICO + BIOQUÍMICOS + IMAGEM + MORFOLÓGICO 
· Clínico: Toque retal 
· O toque retal é importante para avaliar a consistência, volume, limites e bordas desta próstata. 
· Não podemos afirma que ele é efetivo para confirmação de CA de próstata, pois quando faz o toque retal a porção que consegue palpar é apenas a zona periférica. 
· Quando falamos de fazer um toque retal para avaliar CA de próstata ele pode ser útil quando a esão estiver muito grande. Agora, uma lesão que acomete região da zona de transição (hiperplasia, geralmente não vai ser percebido pois essa zona fica longe. 
· Bioquímicos: PSA
· Produzido pelas células epiteliais colunares altas.
· O valor de PSA em um pessoa normal é muito baixo. 
· Quando tem um hiperplasia ou CA de próstata pode passar a apresentar aumento significativo de PSA. 
· Quando tem o aumento do PSA pode ser indicativo de proliferação do epitélio prostático, no entanto não consegue saber se essa proliferação é benigna ou maligna. Geralmente, na maligna esse PSA é maior, porém não é regra. 
· Imagem: Ultrassonografia
· Auxilia na avaliação do aumento da próstata, devido proliferação do estroma e parênquima prostático. 
· Nesse caso também não consegue inferir se é maligno ou benigno. 
· Se tem uma proliferação na zona de transição a chance de ser uma HPB é maior e quando tem proliferação na zona periférica será mais sugestivo de malignidade. 
· Morfológico: Biópsia (12 fragmentos)
· Retira-se 12 fragmentos através de uma agulha guiada por USG. Vai retirar o máximo da quantidade de lesões para serem analisadas. Ou seja, para terem certeza de que não há CA em nenhuma região. 
· Coleta fragmento da zona periférica, pois é a região mais acessível. 
A associação de todos esses exames leva a um diagnóstico com muito precisão. 
OS TIPOS DE LESÕES PROLIFERATIVAS VARIAM EM CADA REGIÃO: 
· As hiperplasias prostáticas ocorrem apenas na região de transição → Essa região de transição encontra-se muito próximo da uretra proximal, ou seja, quando ocorre a hiperplasia dessa região, consequentementetemos uma obstrução da uretra. 
· O Câncer de próstata ocorre nessa região periférica → O câncer ao contrario da hiperplasia, ele pode ocorrer em outras regiões (20% na zona de transição), entretanto, o local que mais ocorre é na região periférica (75%). 
1. HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA: 
· Hiperplasia Nodular da Próstata; 
· Peso normal: 20 gramas (10-30g). 
· Hiperplasia: peso 60 – 100g 
· Crescimento nodular do órgão resultante da proliferação do estroma e das glândulas prostáticas; 
· Esse crescimento sempre terá esse aspecto nodular, nódulos ao redor da próstata; 
· Afecção mais comum da próstata, homens acima dos 40 anos; 
· Frequência cresce com idade; 
· Manifestações clinicas: 60 – 70 anos → Aparece mais nessa idade porque a hiperplasia nesses pacientes já se encontra bem avançada; 
· É considerado fisiológico, pois com o passar da idade o homem vai ter hiperplasia prostática. 
SINTOMAS (relatados por 10% dos pacientes):
Tem esses sintomas, pois a hiperplasia geralmente acomete a zona de transição, que é a região proximal da uretra. 
· Aumento da frequência urinaria 
· Jato urinário fraco 
· Gotejamento pós-miccional - fracionamento
· Sensação de esvaziamento incompleto
Alguns paciente não tem sintomatologia, pois os nódulos podem estar crescendo de maneira periférica na zona de transição, porém conforme essas lesões forem aumentando ela vai acabar comprimindo a uretra. 
ORIGEM:
· Zona de transição 
· Estroma 
· Glândulas mucosas e submucosa
MACROSCOPICAMENTE:
· Nódulos de diferentes tamanhos e consistências. 
· Aspecto e consistências variados.
· Áreas de infarto próximo a nódulos hiperplásicos 🡪 resultam de isquemia em próstatas volumosas (isso ocorre devido a proliferação do tecido estromal que acaba comprimindo os vasos sanguíneos).
1. Nódulos hiperplásicos grandes e pequenos, mais duros e fasciculados, com aspecto cístico, envolve menos glândulas e mais estroma (que é composto por célula muscular e tecido fibroso). 
2. Nódulos hiperplásicos de tamanhos variados, menos consistentes, com característica esponjosa, significam que tem mais glândulas acometidas e pouco estroma.Observa-se na segunda imagem que a uretra tem um crescimento em fenda, pois está sendo comprimida. 
MICROSCOPICAMENTE:
Os nódulos podem ser: 
· Estromatosos → Tem mais componente de estroma do que glândulas (lado esquerdo)
· Estômato Glandulares (mais comum) → Grande proliferação de glândulas (dilatadas - aspecto esponjoso) e estroma por entre as glândulas (lado direito). 
· Glandulares (mais raro). 
Quando falamos em hiperplasia significa que terá um aumento no numero de glândulas e estroma presente na próstata. 
1. As glândulas hiperplásicas podem apresentar tamanho e formatos variados. 
· As glândulas deixam de ser uniformes entre si devido a proliferação muito rápida. 
2. Dupla camada epitelial (colunar alta e basal)
· Característica de benignidade. 
3. Algumas glândulas podem se apresentarem dilatadas (dilatações císticas) e infiltrado inflamatório mononuclear. 
· Esse infiltrado é decorrente da presença de secreção prostática na região de estroma. 
4. Algumas glândulas hiperplásicas apresentam umas dobras epiteliais papilares (lembram uma projeção pilífera) - Esperamos encontrar as duas camadas de células epiteliais – tanto as colunares altas quanto as células basais (por se tratar de uma lesão benigna. 
COMPLICAÇÕES BENIGNAS DA PRÓSTATA:
1. Compressão da uretra prostática 🡪 retenção urinária 🡪 INFECÇÃO 
· O fato de ter uma hiperplasia crescendo na zona de transição proximo da uretra proximal, essa massa hiperplásica acaba comprimindo a uretra e consequentemente leva a uma retenção urinária no interior da bexiga, Logo, essa retenção pode acabar levando a uma infecção. 
2. Hipertrofia (trabeculação) e distensão da bexiga 🡪 retenção urinaria 🡪 INFECÇÃO
· Essa hipertrofia da bexiga é percebida pela trabeculação na mucosa da bexiga. 
· Essa hipertrofia é decorrente do aumento das traves musculares que compõem a bexiga, levando esse aspecto trabecular. 
· Conforme a urina vai ficando retida, os rins ainda continuam filtrando e mandando urina, porém fica acumulado. Com isso, a bexiga acaba dilatando e para que ela suporte todo o líquido vai sofrer um processo de adaptação (hipertrofia).
3. Refluxo vesicoureteral 🡺 HIDROURETER E HIDRONEFROSE BILATERAIS 
Hidroureter: É uma dilatação seguida de tortuosidade do ureter devido ao acúmulo de urina na bexiga que ascende para os ureteres. Se esse fluxo retrógrado de urina continuar subindo em direção ao rim teremos a Hidronefrose.
Hidronefrose: Acúmulo de urina nos rins – podemos observar macroscopicamente a dilatação tanto dos cálices quanto da pelve renal. Devido a esse acúmulo que ocorre nos rins, mais especificamente na pelve e nos cálices renais, teremos um aumento da pressão na cortical renal que vai gerar uma hipertrofia 
Podem evoluir para insuficiência renal e geralmente só aparecem esses sintomas em quadros de HBP bem avançados. 
ETIOPATOGÊNESE: 
Controverso 
Existem duas linhas que defendem o surgimento da HPB:
· Ação dos andrógenos: Testosterona e DHT (dihidroxi testosterona).
· Fatores de crescimento 🡪 vão aumentar a proliferação de células estromais (células musculares lisas e a deposição de tecido conjuntivo). E a grande controversa na literatura, é que uns falam que vai ter aumento da proliferação de células estromais enquanto outros falam que vai ter diminuição da morte de células epiteliais, sendo por isso que ocorre um acúmulo dessas células epiteliais glandulares.
· Aumento da proliferação de células estromais.
· Diminuição da morte das células epiteliais.
· (?) Despertar das propriedades proliferativas embrionárias (?) 🡪 vão se proliferar e diferenciar em células epiteliais glandulares, desencadeada por esses fatores de crescimento. Isso porque nenhuma das teorias propostas até o momento não conseguem explicar todos os padrões de crescimento.
· Os pesquisadores relatam que existem uma relação dos hormônios andrógenos, testosterona e DHT. 
· A testosterona chega nas células do estroma da próstata e nas células epiteliais.
· Em relação as células estromais: a testosterona é reconhecido por essas células 🡪 elas são reduzidas em DHT por ação da enzima 5 alfa- redutase 🡪 consequentemente, com essa redução, o DHT vai se ligar ao receptor de andrógeno 🡪 a partir disso, ele o núcleo dispara a produção de fatores de crescimento → proliferação das células estromais (hiperplasia). 
· Em relação a célula epitelial: não necessariamente precisa ocorrer a redução da molécula de testosterona em DHT, ou seja, a testosterona vai se ligar diretamente ao receptor do núcleo celular ocasionando a liberação de fatores de crescimento. Esses fatores de crescimento liberados, vão aumentar a proliferação de células estromais, consequentemente podemos ter aumento das células glandulares ou uma diminuição da morte do tecido glandular.
TRATAMENTO:
Clínico:
· Inibidores da 5-alfa-redutase (FINASTERIDA) → Inibindo a enzima que converte T em DHT não terá proliferação das células estromais, consequentemente hiperplasia. 
· Alfa-1-Bloqueadores (diminui a contratilidade da musculatura lisa)
· Muito comum ocorrer a associação dos dois medicamentos 
· Cirúrgico (retenção urinária recorrente): prostatectomia parcial
2. ADENOCARCINOMA DA PRÓSTATA: 
· Câncer de próstata (crescimento neoplásico maligno) 🡪 variante histológica acinar (mais comum)
· Homens acima de 50 anos 
· Necrópsia, frequência aumenta com a idade: 50 anos ( 20%), 70-80 anos (70%)
· Foi visto que conforme o homem vai envelhecendo aumento o risco de desenvolver CA de próstata.
· Quando atinge 70-80 anos, 70% dos pacientes tende apresentar CA de próstata → Essa estatística foi vista através de análise na necrópsia (paciente que morreu de problema cardíaco, na necropsia foi descoberto que ele tinha CA de próstata e não sabia). 
· Negros, brancos, asiáticos (Raro, exceto os que mudaram para EUA)
· Negros são muito mais acometidos, seguidos pelos brancos e raramente pelos asiáticos. 
ETIOPATOGÊNESE:A etiopatogênese do CA de próstata também não é conhecido, como na HPB. Porém, existem alguns fatores associados que levam ao desenvolvimento do CA: 
· Aumento da idade
· Raça → Negros mais acometidos que brancos. 
· Fatores hereditários → Se pais ou irmãos teve CA de próstata a chance desse indivíduo ter é maior. 
· Andrógenos → Favorece o crescimento e sobrevida das células neoplásicas.
· Alterações genômicas → Deleção e/ou silenciamento de genes supressores de tumor TP53, PTEN, RB, GSTP1, CDKN2A e APC.
ORIGEM: 
· A grande maioria ocorre na Zona Periférica - glândulas principais/externas (70 - 75%). Mas, ele pode ocorrer em outras zonas. 
MACROSCOPICAMENTE:
· Formato irregular, firme, granuloso, amarelado.
· O crescimento das células neoplásicas crescem de fora para dentro, e esse crescimento é irregular de forma variável. 
· Firme → + estroma 
· Granuloso → + glândulas. 
· No CA as células apresentam um aspecto amarelado devido acúmulo de lipídios no interior das células neoplásicas 
· Desmoplasia → Tecidos mais fibroso por entre as células neoplásicas. 
EXTENSÃO LOCAL DO TUMOR: 
O adenocarcinoma de próstata ele surge na zona periférica, mas essa massa neoplásica ela pode ir crescendo e acometer: 
· Tecido periprostático 
· Vesículas seminais
· Base da bexiga 
METÁSTASES:
· Via linfática 🡪 Linfonodos regionais – principalmente os linfonodos paraaórticos. 
· Via hematogênica 🡪 Ossos (vértebras lombares). 
LESÕES ÓSSEAS EM HOMENS IDOSOS – Curso Clínico é fatal → Idoso que começa a ter muitas lesões ósseas é importante procurar ca de próstata. 
HISTOLOGICAMENTE:
· Padrão glandular: pequenas, amontoadas, sem ramificações ou dobras.
· As glândulas centrais são as glândulas neoplásicas. Já as glândulas da extremidade são as glândulas normais. Comparando as duas glândulas: As glândulas neoplásicas geralmente vão ser menores do que as normais. Além disso, as glândulas neoplásicas tendem a ficar mais juntas, amontoadas, do que as normais. 
· Temos a ausência de dobras, ou seja, ausência de aspecto papilífero dessas glândulas neoplásicas. 
· AUSÊNCIA DE CÉLULAS BASAIS! muito importante essa característica para determinar um adenocarcinoma de próstata. 
· Núcleo: grandes, hipercromáticos, nucléolos evidentes. 
· Citoplasma: escuro a claro (mas geralmente é basofílico). 
· Mitoses raras. 
· Invasão perineural 🡪 estágio avançado - DOR.
· Migração de células neoplásicas ao redor dos nervos periféricos. Com isso, essas células começa a destruir o nervo, por isso o paciente tem dor em casos avançado da doença. 
LESÃO PRECURSORA DO CÂNCER INVASIVO DE PRÓSTATA:
Neoplasia Intraepitelial Prostática (NIP)
· Arranjo glandular. 
· Células basais presentes. 
· Células atípicas, dispostas irregularmente, núcleos volumosos, hipercromáticos e nucléolos evidentes.
NÃO SE USA O TERMO CARCINOMA IN SITU PARA NIP !!! como não tem certeza que essa lesão - nip- se torne adenocarcinoma, não vamos chamar de carcinoma em situ. 
GRADAÇÃO E ESTADIAMENTO CÂNCER DE PRÓSTATA: 
INDICATIVOS DO PROGNÓSTICO:
· Gradação: Sistema de Gleason – 5 graus (padrões glandulares de diferenciação – bem diferenciados a indiferenciados). 
· Considera a diferenciação das glândulas neoplásicas presente no tumor. 
· Estadiamento: Extensão do tumor primário (T)
GRADAÇÃO: 
Sistema de Gleason: 
Grau 1 🡪 Glândulas neoplásicas uniformes e arredondadas (BEM DIFERENCIADO). 
Grau 5 🡪 Cordões ou Ninhos de Células neoplásicas indiferenciadas (ou seja, não tem mais a formação de glândulas e sim de cordões ou ninhos). 
· A maioria dos tumores contém mais de um padrão (1-5). Em uma mesma lesão pode ter grau 1 associado ao 3. 
· Atribui-se um grau ao padrão dominante e um outro grau ao segundo padrão. 
· Os dois graus numéricos são somados = Pontuação de Gleason
Exemplos: 
· Tumor com grau dominante 3 e grau secundário 4 = 7 (Pontuação de Gleason)
· Tumor com apenas um grau (dobra-se o número = 1+1) = 2 
TUMORES BEM DIFERENCIADOS = Pontuação Gleason < ou igual 6 (bom prognóstico)
TUMORES INDIFERENCIADOS = Pontuação Gleason 9 - 10 (Reduz a probabilidade de cura - prognóstico ruim)
ESTADIAMENTO: 
· Avalia a extensão do tumor naquele órgão: 
· Estagio I: são aqueles tumores que geralmente aparecem ao acaso – sem sintomas (ótimo prognóstico)
· Estagio II: Temos o crescimento franco de um carcinoma só que ele está retido na próstata - confinado na próstata. 
· Estagio III: Temos já uma invasão de capsula prostática ou invasão dos ductos ejaculatórios - com sintomas. 
· Estagio IV - Temos a invasão de vesícula seminal, base de bexiga, ductos ejaculatórios, pode ter invasão de reto e etc (estagio mais agressivo). 
CURSO CLÍNICO:
· Lesões focais, descobertas ao acaso (T1) 🡪 acompanhamento, lesão não progride por 10 anos 
· Lesões confinadas ao órgão (T2) 🡪 Assintomáticos 
· Lesões avançadas (T3 e T4) 🡪 Sintomas urinários: dificuldade para urinar, disúria, hematúria
TRATAMENTO (depende da gradação e estadiamento):
· Prostatectomia radical
· Radioterapia
· Manipulações hormonais (privação androgênica) 🡪 administração de hormônios para evitar que a neoplasia surja. 
E grande parte dos indivíduos submetidos a esse tratamento, mais de 90% acabam tendo sobrevida de até 15 anos após esses tratamentos.