Capítulo 3 - Resistência à insulina no Diabetes Gestacional_ implicações clínicas

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Dr. Carlos Antonio Negrato
> Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina de Botucatu-
UNESP
> Diretor do Departamento de Diabetes de Gestação da SBD
 
Dra. Marília Brito Gomes
> Professora Associada da UERJ
> Cientista do Estado / FAPERJ
> Pesquisadora do CNPq
 
Dra. Lenita Zajdenverg
> Professora Adjunta da Faculdade de Medicina da Universidade
Federal do Rio de Janeiro
> Doutora em Clínica Médica / Nutrologia pela UFRJ
> Fellow na Joslin Diabetes Center
> Coodenadora do Serviço de Diabetes e Gravidez da
Maternidade Escola da UFRJ
> Coordenadora do Programa de Residência Médica em
Endocrinologia e Metabologia da UFRJ
 
Capítulo 3 - Resistência à insulina no Diabetes
Gestacional: implicações clínicas
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A redução da sensibilidade à insulina é observada em diferentes estágios da vida
e é considerada fisiológica na puberdade, nos processos de envelhecimento e na
gravidez. Uma complexa adaptação endócrino-metabólica ocorre durante a
gestação, envolvendo alterações na sensibilidade à insulina, aumento da
resposta e massa das células beta, discreta elevação da glicemia principalmente
após as refeições, mudanças nos níveis circulantes de fosfolípides, ácidos graxos
livres, triglicérides e colesterol. Estas alterações não são consideradas
patológicas, uma vez que representam uma adaptação metabólica para o
adequado fornecimento de energia para o feto e um preparo do organismo
materno para o momento do parto e para o período da amamentação. 
O feto não é capaz de realizar gliconeogenese e o seu crescimento depende do
aporte de nutrientes maternos por via placentária. Devido à resistência à insulina
(RI) ocorre uma redução na utilização de glicose que por sua vez é redirecionada
para os tecidos fetais. A própria hiperglicemia pós-prandial, leve, porém
prolongada, também contribui para o redirecionamento de nutrientes da mãe para
o feto. O crescimento fetal é determinado pela passagem via placentária de
glicose, ácidos graxos e glicerol. Com o objetivo de manter este fluxo adequado
ocorre uma adaptação no metabolismo intermediário materno que se caracteriza
pelo desenvolvimento de dois estados descritos por Norbert Freinkel como:
anabolismo facilitado e catabolismo acelerado. Clinicamente, estes processos
repercutem no crescimento fetal e na glicemia.
A disponibilização excessiva de nutrientes maternos que ocorre na gestação
complicada pelo diabetes ou pela obesidade vai resultar em hiperinsulinemia fetal
e, consequentemente, estímulo ao ganho de peso do concepto. Durante a
gestação a glicemia materna em jejum é 15-20 mg/dL menor e a glicemia pós
alimentar é discretamente mais elevada que fora da gestação. Este processo
acontece de forma mais marcante a partir no segundo trimestre da gestação.
Com o crescimento placentário há estimulo da secreção de vários hormônios
que, devido ao efeito anti-insulina e contraregulador, contribuem para a evolução
da RI. Os principais deles são o lactogênio placentário, progesterona, estradiol,
hormônio do crescimento e prolactina. 
A técnica do clamp euglicêmico hiperinsulinêmico quantifica a glicose necessária
para manter a euglicemia em torno de 90 mg/dL durante um período de duas
horas com uma infusão de insulina de 40 mU/m e é considerada o padrão-ouro
para avaliação in vivo da RI. Esta técnica é reprodutível e a maioria dos estudos
avaliando as mudanças longitudinais na sensibilidade à insulina na gravidez foi
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feita através do uso do clamp. A sensibilidade à insulina apresenta-se normal ou
aumentada durante o primeiro trimestre de gravidez. Na medida em que a
gravidez avança, alguns estudos mostraram uma redução na sensibilidade à
insulina de cerca de 47% em mulheres obesas e 56% de redução em mulheres
com peso normal no terceiro trimestre. Outros estudos chegaram a mostrar uma
redução entre 60% a 80% na redução da sensibilidade à insulina. O quadro de RI
se estabelece de maneira mais pronunciada no tecido muscular que no adiposo.
Esta condição de resistência à ação da insulina torna a gravidez uma condição
potencialmente diabetogênica.
Em resposta ao quadro de RI, a secreção de insulina aumenta acentuadamente
do primeiro para o terceiro trimestre, atingindo valores normais após o parto. No
primeiro trimestre, há um aumento de cerca de 120% na primeira fase de
secreção de insulina após a ingestão oral de glicose. A segunda fase de
secreção de insulina não se apresenta alterada.
Mulheres que evoluem na gestação com quadro de disglicemia são aquelas que
têm insuficiente capacidade pancreática para compensar o aumento da demanda
de produção de insulina. A ausência de um aumento da primeira fase da
secreção de insulina é a principal característica relacionada ao desenvolvimento
do diabetes gestacional (DG). Na vigência do DG existe uma resposta alterada à
insulina, diminuição da supressão hepática da produção de glicose e aumento da
produção pós prandial de ácidos graxos livres.
Estudos mostram que mesmo apresentando tolerância normal à glicose no
período pré-gravidez mulheres predispostas para desenvolver o DG já
apresentavam disfunção metabólica subclínica (RI e/ou secreção pancreática
inadequada) antes da concepção. Estima-se que 3 a 18% das mulheres grávidas
desenvolvem DG; dependendo da população estudada e dos critérios
diagnósticos utilizados. 
A maior redução da sensibilidade à insulina encontrada no DG está
frequentemente associada a fatores genéticos, étnicos e à obesidade. A
prevalência de DG é mais elevada nas mesmas populações que são mais
suscetíveis ao diabetes tipo 2 e é cerca de 20 vezes mais frequentemente
encontrada em mulheres obesas que nas magras. Mulheres obesas apresentam
uma redução em cerca de 30% na atividade do receptor tirosino-quinase no
tecido muscular na presença ou não de DG. 
Assim como no diabetes tipo 2, a RI que ocorre durante a gravidez, parece ser
resultado de uma ação alterada da insulina em nível pós-receptor, que envolve o
transporte de glicose e consequentemente o seu metabolismo intracelular. A
fosforilação do IRS-1 no tecido muscular esquelético apresenta-se diminuída em
cerca de 30 a 40% nas mulheres euglicêmicas e nas com DG, respectivamente,
no terceiro trimestre de gravidez. 
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Uma redução do GLUT-4 também é observada no final da gravidez, assim como
uma elevação nos níveis de TNF-alfa, que é produzido tanto na placenta como
no tecido adiposo materno. 
O aumento de várias citocinas pró-inflamatórias,
que ocorre no DG parece estar diretamente ligado
ao aumento da massa de tecido adiposo e da
placenta. Os níveis de leptina começam a se elevar
no início da gestação, alcança seu pico no
segundo trimestre e retorna para níveis pré-
gestacionais logo após o parto. A adiponectina é
uma citocina produzida exclusivamente pelo tecido
adiposo e há relatos de que mulheres que
desenvolvem DG tem nível reduzido desta citocina.
Níveis baixos de adiponectina estão associados
com piora da sensibilidade á insulina. A produção
alterada destas citocinas e adipocitocinas pode
tanto contribuir como resultar de um quadro de RI. 
A prevenção, assim como o tratamento do DG,
deve ser feita através de medidas que melhorem a sensibilidade à insulina e
aumentem a capacidade de secreção pancreática. A atividade física é eficaz para
promover o aumento do volume de massa magra melhorando a sensibilidade à
insulina, aumenta a utilização da glicose mediada ou não pela insulina, aumenta
a atividade de GLUT4 e tem efeitos diretos reduzindo estresse oxidativo e
disfunção endotelial. O efeito da intervenção nutricional com dieta de baixo índice
glicêmico na prevenção do DG ainda não está claro, mas reduz risco de
macrossomia fetal e complicações maternas como a doença hipertensiva da
gestação.
O uso de metformina em mulheres com síndrome dos ovários policísticos ou com
histórico prévio de DG parece ser benéfico, antes da gestação. Apesar de
estudos mostrarem segurança, o uso de metformina na gestante ainda é motivo
de controvérsia, pois a droga ultrapassa a barreira placentária e ainda são
escassos estudosclínicos controlados. Até o momento, a medicação de escolha
para gestantes com DG não controlado com terapia nutricional e atividade física
é a insulina. 
Pode-se concluir que o DG está relacionado a graus mais severos de RI e a
capacidade de secreção pancreática de insulina inadequada. As mulheres que
desenvolvem DG tendem a apresentar uma menor sensibilidade à insulina antes
e após a gravidez. A exacerbação da RI encontrada na gravidez complicada pelo
DG é de caráter multifatorial e envolve alterações em vários passos na geração e
propagação da sinalização de insulina em nível intracelular. Medidas que
reduzem a RI são eficazes na prevenção e reduzem as complicações do DG. 
Referências Bibliográficas: Leitura recomendada
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