Problema 2 (Fechamento)

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Problema 2Problema 2
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1. Explanar as relações harmônicas e desarmônicas entre o hospedeiro e os microrganismos. 
2. Elucidar a teoria da higienização, confrontando com a cultura da limpeza. 
3. Explicar a tolerância ora aos antígenos alimentares. 
 
Explanar as relações harmônicas e desarmônicas entre o hospedeiro e os microrganismos 
 
IMUNIDADE AOS MICRORGANISMOS 
ABBAS - IMUNOLOGIA 
 
Principais Características da Resposta Imune 
 
 Mediada por mecanismos da imunidade inata e adaptativa. 
 Depende da resposta imune do patógeno (local, morfologia, compostos imunogênicos). 
 Depende da localização do patógeno (extra ou intracelular – citoplasma ou vesículas). 
 Possui mecanismos de evasão da resposta – patógenos resistentes sobrevivem. 
 
Processos patológicos podem ser decorrentes do patógeno (lesão) ou do sistema imune (inflamação – 
imunidade mediada por células, lise e lesão tecidual pela grande disseminação de patógenos, ex: hepatite). 
 
BACTÉRIAS 
Extra e Intracelulares 
 
Fatores de Virulência 
 
 Adesinas (adesão da bactéria ao hospedeiro), cápsula (ricas em polissacarídeos hidrofílicos que aumentam a 
viscosidade ao redor e protege contra o encontro com moléculas do complemento e do anticorpo e contra fagocitose 
e opsonização, ex: pneumococos), exotoxinas (liberadas do seu corpo para o meio exterior, ex: toxina tetânica, 
toxina diftérica, estreptolisina) e endotoxinas (componentes da parede do patógeno que podem causar sepse se 
forem liberadas, ex: LPS - lipopolissacarídeos agonistas de TOLL Like). 
 Gram-negativas são ricas em lipopolissacarídeos, liberam endotoxinas no corpo e são extremamente ágeis em 
induzir o choque tóxico. 
 Se o patógeno é intracelular, os mecanismos de resposta extracelulares não vão atuar, apenas em sua fase 
extracelular. 
 
Mecanismos Gerais de Invasão 
 
 Integridade das membranas: primeiro passo da invasão é a adesão ao epitélio ou mucosa e penetração por meio de 
erosões (pequenas lesões ou feridas). 
 Fuga da resposta imune inata local. 
 Multiplicação e disseminação (pelo próprio tecido, pela via sanguínea ou pelos vasos linfáticos – contato mais 
frequente com imunidade adaptativa nos órgãos linfoides). 
 
Processos Patológicos 
 
 Adesão no tecido epitelial, não penetração no corpo, mas liberação de endotoxinas ou exotoxinas que penetrem no 
corpo, causando processos patológicos, ex: Corynebacterium diphtheriae (difteria), Clostridium tetani (tétano). 
 Penetração no corpo, opsonização, disseminação das células do sistema imune até apresentação aos órgãos linfoides, 
mecanismos de fuga da resposta dos fagócitos, disseminação e multiplicação dos patógenos, ex: micobactéria da 
lepra e listeria. 
 Penetração e disseminação célula a célula no próprio local, gerando problemas locais, podem também produzir 
toxinas, ex: bactérias mais simples, Staphylococcus aureus (abcessos e feridas). 
 
Mecanismos da Imunidade Inata – Bactérias Extracelulares 
 
 Ativação do complemento (lise bacteriana). 
 Fagocitose com ativação da inflamação através do PRRs, gerando processos inflamatórios. 
 Produção de quimiocinas e citocinas (aumentam o recrutamento de células) e produção de proteínas da fase aguda 
(melhora da resposta imunológica e sinalização do problema para o corpo). 
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 Recrutamento: primeiro neutrófilos (6 horas de vida), depois monócitos (tornam-se macrófagos) - ação de espécies 
reativas de oxigênio (ROS), produção de oxido nítrico (NO) para eliminação de patógenos extracelulares 
fagocitados. 
 Patógenos extracelulares são opsonizados, neutralizados e fagocitados dentro de vesículas dos fagócitos, ROS e NO 
tentam matar patógeno na formação do fagolisossomo. 
 Concentração de fagócitos nos locais inflamados e abaixo dos tecidos normais - sinalização das primeiras citocinas 
para gerar a resposta inflamatória (TNF-α e IL-6: endotélio, fígado – PCR para ativar complemento, hipotálamo – 
febre para inibir a multiplicação bacteriana, vasos sanguíneos – aumentando as selectinas e moléculas de adesão 
intracelular para aumentar o recrutamento de células). 
 
Mecanismos da Imunidade Adaptativa – Bactérias Extracelulares 
 
 Resposta imune humoral gerada para antígenos de membrana ou toxinas, função dos anticorpos: opsonização, 
neutralização, ativação do complemento, facilitação da fagocitose. 
 Resposta celular com participação das células T CD4, secretando citocinas que aumentam a capacidade fagocítica 
e microbicida dos fagócitos, estimulam a produção de anticorpos pelos linfócitos B, ajudam na ativação das células 
T CD8 (não são importantes aqui nos extracelulares), ativam principalmente os macrófagos (IFN-γ: produção de 
mais ROS), aumentam o recrutamento de fagócitos pelo aumento da sinalização no local e aumento da produção de 
selectinas (TNF), ação sobre os queratinócitos (IL-17: aumento do CSF, produção de células inflamatórias e 
recrutamento). 
 
Geralmente as bactérias extracelulares polarizam para um perfil Th1 (devido à apresentação cruzada das células 
dendríticas), porque ativam fortemente a imunidade inata, que produz muita IL-12, que polariza para Th1; mas algumas 
também polarizam para Th17 (principalmente nas mucosas) – polarização tem a ver com o perfil do antígeno (ambiente 
de citocinas que ele estimula), não com sua localização. 
 
Bactérias Intracelulares 
 
 IL-12 e IFN-γ com atuação contínua: APC’s produzem IL-12, que polarizam para Th1, que secretam IFN-γ, que 
ativa macrófagos com efeitos microbicidas (aumenta fagócito oxidase, aumenta óxido nítrico sintetase, aumenta 
ROS e NO) e a capacidade de apresentação de antígenos (aumento da produção de MHC e moléculas co-
estimulatórias). 
 Sistema imune inato ativando o sistema imune adaptativo e o sistema adaptativo aumentando a resposta da 
imunidade inata – devido à ausência dos mecanismos extracelulares. 
 Ativação de células NK (imunidade inata) por IL-12 e TNF: manter a produção de IFN-γ antes de ser gerada uma 
resposta de Th1, para ativar o efeito microbicida dos fagócitos, (aumentando as ROS). 
 Células NK reconhecem o patógeno – diminuição do reconhecimento dos sinais inibitórios (presença de MHC na 
membrana), ou reconhecimento de moléculas indutoras de estresse (MIC-A e MIC-B) – e então ativam induzindo 
a célula infectada à apoptose. 
 Participação de fagócitos, neutrófilos, macrófagos e células NK – gerar uma resposta imunológica para limitar o 
crescimento bacteriano. 
 Imunidade inata consegue combater, mas pequenos níveis de patógenos permanecem no corpo se multiplicando. 
 Imunidade adaptativa: resposta celular com produção de ROS, ativação das células por IFN-γ, ação das células T 
CD8 (ativados por T CD4) na lise da célula com a liberação de perforinas e granzimas causando apoptose. 
 Animais Knockout – foi retirado um gene (ex: sem o gene de IFN-γ, ele não produz a citocina). 
 Animais Knockin – foi inserido um gene que não possuía, passa a produzir a proteína. 
 Animais Knockout para IL-12 e IFN-γ não conseguem eliminar patógenos tão eficiente quanto os animais selvagens, 
sendo o IFN-γ mais importante que a IL-12 (porque atua na polarização do Th1 e ativação do macrófago). 
 Infecção Contida: ausência de sinais e sintomas, mas a eliminação das bactérias não é completa, ex: micobactéria 
da tuberculose, que libera moléculas na parede do fagossomo que impedem sua fusão com o lisossomo – 
sobrevivência (obs.: pacientes com uso de corticosteroides ou imunodeficientes podem desenvolver manifestações 
clínicas). 
 
Lepra – forma Tuberculóide e Wirchowiana 
 
 Tuberculóide (forma contida): resposta Th1 (estimulada pela produção de IL-12 e IFN-γ) que elimina a maioria 
dos patógenos intracelulares, baixos níveis de bactéria circulando, baixa estimulação de linfócitos, baixos níveis de 
anticorpos, geralmente tem destruição das fibras nervosas (bactérias penetram nas fibras nervosas para sobreviver e 
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a resposta imunológica destrói essasfibras, fazendo com que a pessoa perca a sensibilidade no local ao calor e a 
dor). 
 Wirchowiana (não contida): perfil Th2 (estimulada por IL-4 e IL-10), resposta celular não é tão boa, bactérias se 
elevam em grande quantidade, se disseminando e estimulando cada vez mais anticorpos, macrófagos repletos de 
parasitos vivos não eliminados, lesões disseminadas com uma resposta imune persistente não adequada para 
eliminar o patógeno. 
 Forma Dimórfica (intermediária): não tem nem o padrão clínico totalmente tuberculóide, nem totalmente 
wirchowiano. 
 Clínica influenciada pelo perfil imunológico do paciente e pela capacidade de polarizar para o perfil Th1 ou Th2. 
 
Leishmaniose 
 
 Th1 (tende à recuperação ou manutenção das infecções de forma contida, principalmente as cutâneas em forma de 
botão, no caso da tegumentar) ou Th2 (forma disseminada da doença, não consegue ser mantida, porque não tem 
Th1 ativando fagócitos para destruir patógenos intracelulares), a depender da genética do paciente. 
 
Mecanismos Patogênicos das Bactérias (fuga e lesões) 
 
 Disseminação de Endotoxinas: choque séptico, coagulação intravascular disseminada (superantígenos: se liga de 
forma lateral no TCR, não na CDR da fenda, ativando todos os linfócitos de forma antígeno-inespecífica, que se 
proliferam e produzem grandes quantidades de citocinas inflamatórias, gerando uma inflamação sistêmica, CID e 
óbito), ex: enterotoxina estafilocócica e toxina da síndrome do choque tóxico. 
 Mimetização de Antígenos Próprios (patógenos com antígenos semelhantes aos do hospedeiro reconhecidos de 
forma cruzada): resposta imune gerada contra o patógeno e contra o hospedeiro ao mesmo tempo (indução de 
autoimunidade), ex: Streptococcus com antígenos semelhantes aos do miocárdio, febre reumática e a anemia 
hemolítica. 
 
Mecanismos de Evasão das Bactérias 
 
 Variação Antigênica: mesma espécie produz antígenos diferentes – necessidade de gerar uma resposta diferente 
para cada antígeno. 
 Cobertura com Antígenos do Hospedeiro (ex: Treponema pallidum): linfócitos reconhecem como proteína própria 
e não combatem. 
 Secreções: tipo III das gram-negativas - injeta proteínas tóxicas dentro da célula do hospedeiro, que induzem à 
apoptose, ex: Pseudomonas. 
 Bactérias Encapsuladas (ex: Haemophilus influenzae e a Neisseria meningitidis): cápsula hidrofílica rica em 
carboidratos, causando viscosidade, impedindo a opsonização, ativação do complemento e fagocitose. 
 Resistência aos Efeitos Microbicidas dos Macrófagos (ex: Mycobactéria tuberculosis inibe a fusão do fagossomo 
com o lisossomo, Listeria escapa do fagossomo para o citoplasma durante a fusão com o lisossomo por causa da 
hemolisina que causa lise na parede do vacúolo). 
 Produção de Ácido Siálico, um inibidor do complemento, porque existe em grande quantidade na superfície celular 
do hospedeiro humano. 
 Produção de Catalase (ex: estafilococo): age sobre o peróxido de hidrogênio e o inibe, neutralizando a formação de 
espécies reativas do oxigênio. 
 Ação sobre os Intermediários Reativos de Oxigênio (ex: Mycobacterium da lepra): glicolipídio fenólico que inativa 
ROS. 
 
FUNGOS 
 
 Depende da sua localização (intra ou extracelular). 
 Neutrófilos combatem de forma intensa, macrófagos produzem ROS e enzimas lisossomais que fazem a digestão. 
 Ativação de receptores dectinas, que reconhecem açúcares nos fungos e sinalizam via moléculas do inflamassoma 
e NFκB polarizando para Th17 (melhor resposta). 
 Papel Efetor de Th17: produção de peptídeos antimicrobianos (pele e mucosa), estimulando a produção de 
catelecidinas e defensinas; aumento de neutrófilos, por aumentar as quimiocinas que os recrutam; aumento de 
granulopoiese (formação na medula óssea dos grânulos dos granulócitos), por aumentar os SCF. 
 Interação de T CD4 e T CD8 (morte de fungos intracelulares). 
 Th2: polariza para um perfil mais anti-inflamatório, com mais IL-10 e não tem resposta efetiva, com maior 
propensão a infecções severas com fungos (obs.: pacientes alérgicos têm maior tendência a ter micoses). 
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 Anticorpos Opsonizantes: fazem a neutralização e opsonização dos patógenos. 
 Proteína C-reativa (imunidade inata) reconhece fosfocolina nos fungos e ativa via clássica – mantém a ativação do 
complemento até ocorrer a produção de anticorpos. 
 
VÍRUS 
 
 Defesa contra células infectadas e contra a penetração. 
 O vírus entra na célula e ativa mecanismos de sinalização da imunidade inata, dentro dos fagossomos (Toll-likes) 
ou através dos receptores citoplasmáticos. 
 Reconhecimento de RNA de dupla fita, RNA com fosforilações diferentes da dos humanos e DNA citoplasmático 
– sinalizam receptores citoplasmáticos, ativam fatores de transcrição IRFs (fator de resposta ao interferon), agem 
no núcleo estimulando a produção de IFN-α e IFN-β (tipo I), que estimulam o estado antiviral (sinalização da célula 
para combater a infecção dos vírus). 
 Toda célula infectada produz IFN para que a célula ao lado não seja infectada – estado antiviral (aumenta a produção 
de enzimas que impedem o processo do ciclo dos vírus, degradam partículas virais, impedem a produção de sinais, 
impedem a montagem dos vírus) que mantém o corpo num nível de parasitose mais inferior até chegar a formação 
da imunidade adaptativa mais efetiva. 
 Aumento da multiplicação de células NK para combater os vírus. 
 Morte das células infectadas por NK que reconhecem células com diminuição do nível MHC e induzem a apoptose. 
 Produção de anticorpos, neutralizando os vírus que saem da célula e impedindo que ele penetre em outra célula. 
 Reconhecimento de antígenos via MHC pelos linfócitos T CD8, que lisam as células infectadas por apoptose. 
 Linfócitos Th1 produzem INF-γ, que atua nos macrófagos estimulando a produção de ROS e NO. 
 Citotoxidade celular dependente de anticorpo - algumas células ficam com partículas virais em sua membrana e os 
anticorpos contra o vírus reconhecem essas células, as NK reconhecem a porção Fc do anticorpo e liberam perforinas 
e granzimas para apoptose. 
Mecanismos de Evasão dos Vírus: 
 
 Tendência a esconder imunogenicidade. 
 Inibição da apresentação de antígenos selecionados (ex: Epstein-Barr e citomegalovírus inibem o proteassomo e 
impedem a formação de peptídeos; adenovírus e citomegalovírus impedem a saída de MHC por reter o MHC no 
retículo endoplasmático; vírus da herpes impede a TAP de colocar peptídeos para dentro do retículo endoplasmático; 
citomegalovírus interfere no processo de reconhecimento impedindo a aproximação da molécula com o TCR do T 
CD8). 
 Variação antigênica (cada sorotipo tem um tipo de antígenos, ex: influenza, rinovírus, HIV). 
 Inibição do processamento, bloqueio do transportador, ligação das moléculas de MHC e manutenção no retículo 
endoplasmático (ex: herpes simples, citomegalovírus). 
 Produção de homólogos de receptor de citocina. 
 Produção de uma proteína semelhante a IL-10, que tende a diminuir a inflamação nos locais com vírus (ex: Epstein 
barr). 
 Infecção e morte de células do sistema imune, LT CD4 (ex: HIV). 
 
HELMINTOS (vermes) e PROTOZOÁRIOS (intracelulares ou extracelulares) 
 
 Resposta imunológica depende do lugar onde esses patógenos estão (luz do intestino, penetrando os tecidos etc.) e 
da forma evolutiva (ex: Toxoplasma gondii na forma de esporozoíto, taquizoíto ou bradizoíto com antígenos 
diferentes requer respostas imunes diferentes). 
− Protozoários Extracelulares – imunidade inata: fagocitose e ativação do complemento para a lise desses 
patógenos – resposta imune humoral, opsonização, ativação do complemento, ADCC. 
− Protozoários Intracelulares – imunidade adquirida: linfócitos T CD8, resposta Th1 para matar os patógenos 
(produzindo citocinas como IFN-γ que ativa o macrófago para aumentar a produção de ROS, NO e enzimas 
lisossomais), neutralização antes de entrar na célula. 
− Resposta Imune Inata Associada com a Adquirida –ex: combate pela via alternativa do complemento, mas 
também pela via clássica pelo reconhecimento de anticorpos. 
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 Pacientes Imunossuprimidos, com AIDS ou fazendo quimioterapia: ambiente rico em IL-10 e TGF-β neutraliza a 
polarização para o perfil Th1 e impede que isso aconteça, então o patógeno foge da resposta imune, se multiplica e 
leva ao óbito. 
Mecanismos de Evasão (protozoários) 
 
 Reclusão Anatômica no Hospedeiro (esconder dentro da célula) – ex: plasmodium dentro do eritrócito, Leishmania 
e Trypanosoma dentro dos macrófagos. 
 Variação Antigênica – ex: tripanosomas africanos e a proteína VSG (genes cassettes silenciados e ativados, com a 
mesma função e epítopos diferentes). 
Resposta Imunológica (helmintos) 
 
 Resposta Th2 (mecanismos de imunidade de mucosa). 
 IL-5 ativando a produção de eosinófilos na medula óssea e IL-4 induzindo a troca de isotipo dos linfócitos B para 
IgE (neutraliza o helminto). 
 Mecanismo de Degranulação pelos Eosinófilos: tentativa de cobrir, causar lesões na superfície do verme, para 
deixá-lo debilitado e induzir a morte. 
 ADCC – principal mecanismo de combate: IgE reconhece os helmintos, eosinófilo reconhece a porção Fc do IgE e 
degranula com proteínas (proteína básica principal, enzimas líticas) que lisam o helminto. 
 Produção de IL- 4 e IL-13, que aumentam o peristaltismo e a quantidade de muco, para que os patógenos deslizem 
e sejam eliminados nas fezes. 
 Anticorpos IgE e IgA neutralizam os vermes para não ocorrer a adesão na superfície de mucosa. 
 Exposição crônica (forma não adulta) pode estimular a resposta Th1 também, por causa da produção de TNF, IL-1, 
IL-6 e IL-12 pelos fagócitos (ex: Schistosoma mansoni e seus ovos presos nos vasos sanguíneos), depósito de fibrina 
gerando granulomas. 
Mecanismos de Evasão (helmintos) 
 
 Tamanho (quanto maior, maior é a dificuldade de eliminação). 
 Cobertura com Moléculas do Hospedeiro, ex: Schistosoma mansoni se recobre com proteínas séricas, moléculas de 
MHC com antígenos do hospedeiro, e antígenos do tipo sanguíneo. 
 Reclusão Anatômica, ex: Trichinella spiralis que vive dentro do miócito. 
Efeitos do Combate aos Helmintos 
 
 Perfil Th2: efeito protetor. 
 Perfil Th1: efeito de dano ao hospedeiro (produção de anticorpos que ativam o complemento de forma excessiva, 
deposição de imunocomplexos causando glomerulonefrite, remodelagem tecidual pelo aumento da deposição de 
fibrina) causando lesões. 
 
 
A IMPORTÂNCIA DA MICROBIOTA NO SISTEMA IMUNOLÓGICO 
 
 O TGI, mais precisamente o intestino, é o local do organismo que alberga maior número e diversidade de 
microrganismos, podendo o microbiota intestinal exercer a maior influência sobre os mecanismos homeostáticos 
humanos. Além disso, a microbiota impede a proliferação de microrganismos patogênicos por competição, 
impedindo, dessa forma, infecção por estes agentes. 
 A composição da microbiota do intestino delgado, particularmente do duodeno, é semelhante à do estômago. Esta 
semelhança deve-se ao fato de o duodeno ser a porção inicial do intestino onde chega o quimo, proveniente do 
estômago, e que tem características ácidas. Além disso, também nesse local que existem secreções biliares e 
pancreáticas, favorecendo a acidez. 
 É no intestino grosso, mais propriamente no cólon, que estão presentes a maioria dos microrganismos existentes no 
intestino. Isto deve-se ao fato de ser o local privilegiado para ocorrer a fermentação usando, os microrganismos, 
nutrientes provenientes da digestão dos alimentos. 
 O desenvolvimento inicial do microbioma humano começa após o nascimento de um bebê, sendo este estéril durante 
a gestação. 
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 Algumas horas após o parto inicia-se a colonização. O tipo de parto influencia a colonização microbiana dos recém-
nascidos. Em caso de parto normal, o recém-nascido passa pela vagina, ficando em contato com os microrganismos 
que fazem parte da flora vaginal da mãe, ocorrendo a colonização por Estreptococcus, Lactobacillus e 
Staphylococcus. 
 A colonização do trato gastrointestinal ocorre de forma contínua e progressiva ao longo do tempo. Isto acontece 
devido ao contato do recém-nascido com os familiares e profissionais de saúde e à alimentação. 
 A amamentação é outro fator que influencia o tipo de colonização intestinal. Há recém-nascidos cuja alimentação 
não é o leite materno, mas sim fórmula infantil para lactentes. Neste caso, o tipo de população intestinal que se 
observa é composta por gêneros de Lactobacillus, Streptococcus e Staphylococcus. 
− Na alimentação à base de leite materno, o principal gênero é Bifidobacterium e permite a metabolização de 
açúcares em ácidos, conferindo assim proteção contra agentes patogênicos intestinais. 
− Os fatores referidos anteriormente têm um impacto preponderante na evolução do microbioma intestinal. 
 Durante a infância, a diversidade tende a aumentar e a composição a modificar de forma extremamente rápida, pois 
ocorre o desmame e sucede-se a introdução de alimentos sólidos. Os microrganismos a que a criança vai estar 
exposta são importantes para a maturação da flora. Apesar da constante mudança da composição do microbiota 
intestinal durante a infância, verifica-se uma estabilização na idade adulta. 
 A variação na composição e função do microbiota durante a infância, poderá trazer consequências na idade adulta, 
nomeadamente no estado de saúde. 
 Os diversos locais do organismo constituídos por flora comensal tendem a sofrer alterações na composição dos 
microrganismos e o microbiota intestinal não será exceção. Estas alterações devem-se tanto a fatores ambientais, 
como variações na idade, dieta, estilo de vida do hospedeiro, higiene e terapêutica com antibióticos. 
 Embora se verifique a prevalência do filo Bacteroidetes nos indivíduos idosos deve ter-se em conta a existência de 
uma variabilidade interindividual, mesmo quando, em estudos, se dispõe os idosos de acordo com o seu estado de 
saúde. 
 O microbiota intestinal é importante para a fermentação de polissacarídeos provenientes da dieta. Por sua vez a dieta 
pode afetar a composição do microbiota bem como a sua atividade. Um exemplo desta situação, ocorre quando o 
indivíduo tem uma dieta rica em fibras que, posteriormente, leva ao aumento de substratos fermentáveis no intestino 
e da velocidade de trânsito intestinal. Assim, o trânsito intestinal acelerado leva a que microrganismos de 
crescimento rápido se sobreponham aos de crescimento lento. 
− O aumento de ácidos gordos de cadeia curta, resultantes da fermentação, leva à diminuição do pH no lúmen 
intestinal resultando no aumento de microrganismos pertencente são filo Firmicutes. 
 Dietas com alto teor em gorduras estimulam a produção da bílis, a qual vai afetar a composição do microbiota tanto 
na diversidade como na quantidade uma vez que a bílis tem efeito bactericida. 
 O impacto da dieta no microbiota intestinal pode ser estimado pela forma como alterações alimentares a curto prazo 
influenciam a composição do microbiota. 
 O microbiota intestinal é influenciado por diversas particularidades do estilo de vida moderno. Estas particularidades 
passam pela melhoria do saneamento básico, urbanização, uso excessivo de antibióticos, menor exposição a infeções 
na infância, vacinação, sedentarismo, entre outros. 
 A higiene, que está também relacionada com a melhoria do saneamento básico, é um fator ambiental que pode 
contribuir para a alteração do microbiota intestinal. Pensa-se que a exposição escassa a microrganismos, sejam eles 
benéficos (simbiontes) ou prejudiciais (patogênicos) para o organismo, numa fase inicial da vida e durante esta, 
possa influenciar o desenvolvimento normal e adequado do sistema imunitário. Isto sustenta a “Hipótese da 
Higiene”, a qual sugere a ocorrência de uma perda de tolerância imunológica por parte do hospedeiro. O sistema 
imunitário deste pode reconhecer o microbiota comensal como anormal, desenvolvendorespostas imunitárias 
agressivas e induzindo a ativação de mecanismos de autoimunidade. 
 O tratamento com antibióticos, embora essencial aquando de uma infeção, pode ter efeitos drásticos no microbiota 
intestinal, como a eliminação da diversidade e a desregulação do sistema imunitário do hospedeiro, levando a uma 
maior susceptibilidade à doença. O espetro de ação do antibiótico, a dosagem e o tempo de duração do tratamento, 
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a via pela qual é administrado e também as características relativas ao fármaco e ao organismo (farmacocinéticas 
e farmacodinâmicas), influenciam a forma como os antibióticos alteram o microbiota intestinal. 
 Os antibióticos usados no tratamento de doenças são normalmente de espetro alargado, atingindo não só as bactérias 
responsáveis pela infecção, como também outros microrganismos. Os microrganismos que resistem podem 
depender de produtos resultantes do metabolismo secundário efetuado pelas bactérias depletadas, o que pode levar 
à perda de nutrientes e ou acumulação de produtos tóxicos, interferindo com o normal equilíbrio destes 
microrganismos, podendo também conduzir à sua eliminação. 
 Embora na sua maioria as bactérias tenham um poder de resiliência elevado (capacidade que os microrganismos 
têm em tolerar alterações bruscas no seu estado de equilíbrio), por vezes não se verifica a restauração da totalidade 
do microbiota, o qual pode ocorrer por um tempo indeterminado. 
 O constante dinamismo do intestino humano inclui interações ativas e variáveis entre o microbiota e o hospedeiro. 
No entanto, as constantes oscilações na composição do microbiota, em conjunto com o grande número de células 
bacterianas e a sua elevada proximidade com o tecido epitelial, constituem um enorme desafio à imunidade do 
hospedeiro. 
 O sistema imunológico (SI) é composto por órgãos linfoides, estruturas onde as células envolvidas na imunidade se 
desenvolvem, proliferam e são capazes de realizar as suas funções. O conjunto destas estruturas designa-se Sistema 
Linfoide. 
− Os órgãos linfoides são classificados em primários, onde estão incluídos o timo e medula óssea, e secundários, 
como o baço, nódulos linfáticos, os MALT e os GALT. 
− O MALT e o GALT são tecidos linfoides associados à mucosa e à mucosa do intestino, respectivamente. 
 Apesar de representar um desafio à imunidade, o microbiota intestinal desempenha um papel importante no 
desenvolvimento e na expansão dos tecidos linfoides e na manutenção e regulação da imunidade intestinal. 
 Durante a vida fetal, as células indutoras do tecido linfoide (LTi-células) são responsáveis pelo desenvolvimento do 
GALT, onde se incluem as Placas de Peyer (PP) e os nódulos linfáticos mesentéricos (NLM). Após o nascimento, 
ocorre a maturação do GALT, uma vez que o recém-nascido começa a ser colonizado, sendo que a maturação 
depende da colonização microbiana. 
 Os componentes celulares imunitários estão distribuídos ao longo do intestino nas PP, NLM, lâmina própria e 
epitélio. O sistema imunitário é composto pela relação complexa e coesa entre a imunidade inata e a adaptativa. A 
imunidade inata tem como característica uma resposta rápida a uma grande variedade de estímulos, através da ação 
de macrófagos, neutrófilos, células dendríticas (CD) e células Natural Killer (NK). À superfície dos microrganismos 
é comum encontrar compostos como lipopolissacarídeos (LPS), resíduos de manose e ácidos técnicos. Estes 
consistem em Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMPs) que vão ativar a resposta imune inata. 
Receptores como os Toll-like (TLRs) são conhecidos por serem Receptores de Reconhecimento de Padrões (PRR) 
da microbiota comensal e permitem o reconhecimento de antigênicos PAMP. Estes receptores estão presentes em 
macrófagos, neutrófilos e CD. 
 As PP são agregados linfoides, com células B, T, células dendríticas e macrófagos. As células M (microfold cells, 
isto é, células com micropregas) encontram-se no epitélio intestinal e permitem a passagem de alguns 
microrganismos, realizando uma função de amostragem. Logo abaixo das células M, encontra-se uma região rica 
em células B, T e CD. As CDs migram até as células M, adquirem o antigênico e apresentam-no às células T naïve. 
Estas podem posteriormente migrar para outros locais, como NLM ou lâmina própria, produzindo mediadores e 
iniciando a resposta imune adaptativa. 
 
As células apresentadoras de antigênicos são importantes na indução da resposta imune adaptativa por 
intermédio dos linfócitos. Numa situação normal, as CDs e os macrófagos têm a função de capturar e apresentar os 
antigênicos às células T reguladoras (Treg), que são responsáveis pelo desenvolvimento de mecanismos de tolerância. 
Estas são responsáveis pela ativação de linfócitos B, levando à produção de imunoglobulina A (IgA). A Placa de Peyer 
(PP) é o principal local de produção de IgA. A IgA é secretada para o lúmen intestinal e, através de ligações aos 
antigênicos microbianos, previne a entrada destes através do epitélio intestinal evitando, assim, a ocorrência de infeções. 
 
 A indução de tolerância imunológica no intestino é fundamental para evitar respostas inflamatórias indesejáveis 
contra proteínas alimentares, ou contra o próprio microbiota intestinal. As células T podem gerar subpopulações 
cuja resposta imunológica é para pró-inflamatória ou anti-inflamatória. As células Th1, Th2 e Th17 – células 
Thelper, são de caráter pró-inflamatório enquanto as células Treg (de fenótipo CD4+ CD25+) são anti-inflamatórias. 
A bactéria gram-negativa Bacteroides fragilis, presente num intestino normal, induz a diferenciação de células T 
CD4+ em células Treg, levando à produção de citocinas anti-inflamatórias como interleucina-10 (IL-10) e fator de 
transformação do crescimento beta (TGFβ), anulando a resposta pró inflamatória da Th17 (Sommer e Bäckhed, 
2013). A cápsula desta bactéria é constituída por polissacarídeo A (PSA). A diferenciação de células Treg depende 
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do reconhecimento pelas células T CD4+, do PSA apresentado pelas CDs. Por sua vez, bactérias segmentadas 
filamentosas (BSF), após contato com células apresentadoras de antígeno, demonstraram induzir células pró-
inflamatórias, como as células Th17. 
 Contudo, apesar de se considerar que a indução da inflamação é um inconveniente, também pode ser benéfica, se 
controlada. As respostas imunológicas desencadeadas pelo microbiota parecem contribuir para reforçar a barreira 
intestinal. 
 Esta hipótese é sustentada por um estudo em ratinhos cujo microbiota não inclui BSF, os quais apresentam respostas 
imunológicas mais frágeis. Também se observou que estes ratinhos não conseguiram evitar a infeção por agentes 
invasores, como por exemplo Citrobacter rodentium, em consequência da função de barreira intestinal debilitada. 
 
 
 
A IMPORTÂNCIA DA MICROBIOTA PARA O AMADURECIMENTO DO SISTEMA IMUNE 
 
 A microbiota residente tem um papel fundamental no para a manutenção e saúde do organismo. Durante o 
nascimento, o bebê vem de um ambiente estéril e entra em contato com uma variedade de microrganismos que irão 
colonizar suas superfícies e desempenhar diversas funções. 
− O contato inicial com essa microbiota estimula o desenvolvimento das funções do trato gastrointestinal, dos 
movimentos peristálticos, além de auxiliar na degradação de polissacarídeos e a ocupação desse nicho que 
impede a colonização por microrganismos patogênicos. 
− Mas quando se trata do sistema imune, os microrganismos colonizadores atuam como indutores da maturação 
de todo o sistema imune, e assim torna-se capaz de reconhecer patógenos e desenvolver uma resposta protetora 
contra eles, enquanto também adquire uma tolerância ao que ao inócuo, como alimentos e microrganismos 
comensais. 
 Dessa forma, o contato inicial com microrganismos colonizadores durante o nascimento tem um impacto na saúde 
do bebê a curto e longo prazo. Vários estudos recentes correlacionam otipo de parto com a composição da sua 
microbiota e o perfil do sistema imune. 
− Assim bebês que passam sobre o parto normal tem uma microbiota mais parecida com a mãe, uma vez que 
nesse tipo de parto o bebê entra em contato com a flora vaginal da mãe. 
− Enquanto o parto por cesariana altera esse contato inicial muda completamente o perfil da microbiota do bebê, 
pesquisas recentes vêm correlacionando o aumento de doenças autoimunes nas últimas décadas com o aumento 
de partos por cesariana. 
 Em contrapartida o sistema imune tem várias formas de manter uma relação simbionte com a microbiota e obter 
vários benefícios. Essa comunicação permite tornar o sistema imune equilibrado, apresentando a mesma qualidade 
e quantidade de populações de células do sistema imune de um indivíduo saudável. 
− Porém o uso exagerado de antibióticos, alterações na dieta e até a escolha do tipo de parto podem impactar 
negativamente nessa comunicação entre o hospedeiro e a sua microbiota. Esses hábitos vêm sendo propostos 
para explicar a recente elevação no aparecimento de doenças autoimune e doenças inflamatórias nas últimas 
décadas. 
 
Tipos de Relações Simbióticas 
 
Conotação Relação 
Positiva 
Mutualismo Ambas as espécies se beneficiam e depende uma da outra para sobreviver 
Protocooperação 
Amas as espécies se beneficiem, mas não dependem uma da outra para 
sobreviver 
Comensalismo Uma espécie é beneficiada, enquanto a outra não é afetada 
Negativa 
Predação Uma espécie pende outra espécie e a usa como alimento 
Parasitismo Uma espécie é beneficiada, enquanto a outra é prejudicada 
Amensalismo 
Uma espécie inibe o desenvolvimento de outra espécie, sem que haja benefício 
da espécie causadora 
Antibiose 
Tipo de amensalismo. Há inibição de uma espécie devido à excreção de 
substâncias de outra espécie 
Competição Uma espécie concorre com a outra por recursos 
 
 Comumente, uma relação simbiótica é entendida como sendo aquela em que ambos os organismos se beneficiam. 
Essa percepção não é correta. Existem relações simbióticas em que apenas um organismo se beneficia, enquanto o 
–
 
outro é prejudicado (parasitismo, predação, amensalismo e competição), um organismo se beneficia e nenhum dano 
ocorre ao outro (comensalismo) ou ambos encontram benefício (mutualismo e protocooperação). 
− Os micróbios encontrados na superfície da pele, que são apenas muito raramente associados à doença, são 
normalmente referidos como comensais. Este termo implica que o micróbio vive em coexistência pacífica com 
o hospedeiro e beneficiando um nicho ecológico protegido. Um exemplo é a bactéria gram-positiva 
Staphylococcus epidermidis. 
 É preciso reconhecer, no entanto, que um mesmo micróbio pode assumir papéis diferentes, como parasita, 
comensalista ou mutualista, em momentos diferentes. Compreender essa proposição, e os fatores que determinam o 
tipo de simbiose micróbio-hospedeiro, é útil na obtenção de um tratamento eficaz e na prevenção contra infecções. 
 
MICROBIOTA 
 
 O termo microflora, comumente utilizado, é tecnicamente incorreto, pois “flora” pertence ao reino Plantae. 
 Microbiota se refere a uma população de organismos microscópicos que habitam um órgão do corpo ou parte do 
corpo de uma pessoa. Microbioma humano se refere a uma única população inteira de micro-organismos e seus 
elementos genéticos completos que habitam o corpo de um indivíduo. 
 É sabido que o intestino e a boca contêm muitas espécies da microbiota. A microbiota no intestino protege o 
hospedeiro por “educar” o sistema imunológico e prevenir infecções patogênicas. 
− Esta microbiota beneficia o sistema imune do hospedeiro e, positivamente, afeta outros órgãos, como pulmões. 
− Na boca mais de 500 espécies de bactérias protegem a mucosa de infecções, evitando a colonização de levedura 
e outras bactérias. Ao contrário, ainda é incerto se a microbiota da pele desempenha um papel semelhante na 
defesa do hospedeiro. 
 
MICROBIOTA INTESTINAL 
 
 A microbiota intestinal não é homogênea. O número de células bacterianas presentes no intestino de mamíferos 
varia de 101 a 103 bactérias por grama de conteúdo do estômago e do duodeno, progredindo de 104 a 107 bactérias 
por grama no jejuno e íleo e culmina em 1.011 a 1.012 células por grama no cólon, ou seja, 10 a 100 vezes mais 
bactérias do que as próprias células humanas. 
 Ao nascimento o trato gastrointestinal (GI) é estéril. A presença de bactérias no intestino é obrigatória para o 
desenvolvimento de diversas funções do trato GI. Se os animais viverem em ambiente estéril, os movimentos 
peristálticos não se desenvolvem adequadamente, ou seja, a função motora do intestino estará comprometida. 
− Além do desenvolvimento do trato GI, a microbiota intestinal desempenha um papel fundamental na degradação 
de polissacarídeos e fornece uma importante camada de defesa contra a invasão de micro-organismos 
patogênicos, competindo e reduzindo a colonização dos mesmos. 
− Também é necessária para o desenvolvimento adequado do sistema imunológico, essencial para o 
desenvolvimento de tecido linfoide, como as placas de Peyer e para a produção de imunoglobulina A. 
− É conhecido que camundongos livres de germes têm tecido linfoide pouco desenvolvido, baço com poucos 
centros germinativos e zonas malformadas de células T e B. 
 A aquisição da microbiota intestinal ocorre no primeiro ano de vida e é influenciada por vários fatores, como a idade 
gestacional, o tipo de parto (parto vaginal versus parto cesariano) e a dieta, tendo efeitos significantes sobre a 
microbiota intestinal. Estudos indicam que os bebês adquirem a sua microbiota inicial a partir da vagina e fezes da 
mãe. 
–
 
− Devido a diferenças na composição entre o leite humano e as fórmulas lácteas utilizadas para a alimentação de 
lactentes, a composição da microbiota GI difere consideravelmente nos lactentes alimentados com leite materno 
e naqueles alimentados com fórmulas. 
− Apesar de as bifidobactérias serem as bactérias mais prevalentes na microbiota intestinal em ambos os grupos, 
sua quantidade é significativamente maior nos alimentados com fórmulas. 
 
HIPÓTESE DA HIGIENE 
 
 O impacto do saneamento dos antibióticos e das vacinas na saúde pública tem sido enorme, com aumento na 
expectativa de vida e diminuição da mortalidade infantil. 
 Em contraste com a evidência de que a higiene protege a saúde e previne a morte por doenças infecciosas, a hipótese 
da higiene sugere que o saneamento e a limpeza na sociedade moderna também são fatores de risco para o 
desenvolvimento de doenças imunomediadas. 
− A hipótese da higiene foi inicialmente formulada para explicar o aumento acentuado na prevalência de alergias 
nas sociedades ocidentais. 
− Estudos confirmam uma maior prevalência de asma e alergia em áreas urbanas e em países desenvolvidos 
quando comparados com áreas rurais e em países em desenvolvimento. 
− Existe uma associação inversa entre o tamanho da família e doença. Assim, entra em debate se a infecção 
precipita ou previne a desregulação imunológica, motivando, entre outros, nosso conhecimento sobre a 
composição microbiana do ecossistema intestinal e que está expandindo-se rapidamente com a introdução de 
técnicas moleculares. 
− Diferenças na composição da microbiota intestinal e sua relação entre saúde e atopia ou doença inflamatória do 
intestino tem sido repetidamente relatadas. 
− Dados recentes sobre a doença inflamatória intestinal sugerem diversidade reduzida e instabilidade temporal do 
microecossistema intestinal. 
 O intestino é um importante local para indução de células T reguladoras, que secretam citocinas 
imunossupressoras. Não apenas as infecções, mas também alguns comensais induzem vias regulatórias, que 
parecem ser funcionalmente deficientes na esclerose múltipla, nas alergias e nas doenças inflamatórias do 
intestino. 
 
MICROBIOTA E SISTEMA IMUNE 
 
Sistema Imune de Mucosa 
 
 O sistema imunede mucosa tem anatomia e fisiologia únicas, visando proporcionar um sistema que é tolerante a 
antígenos de alimentos e bactérias comensais, mas com capacidade de responder a micróbios patogênicos. 
 A primeira camada de células fornece o primeiro nível de proteção, formando não só uma barreira, mas também um 
sensor capaz de proporcionar uma comunicação bidirecional com células linfoides residentes na mucosa. 
 Os linfócitos, as células dendríticas (DCs), os mastócitos e eosinófilos da lâmina própria formam uma rede 
pluripotente que pode orquestrar uma resposta inata e/ou uma resposta adaptativa para potenciais patógenos. 
 
Estratificação e Compartimentação da Microbiota 
 
 Vários fatores imunes funcionam em conjunto para estratificar os micróbios luminais e otimizar o contato bactéria- 
epitélio. 
 Células caliciformes intestinais secretam mucina, que promovem um revestimento viscoso na superfície celular do 
epitélio intestinal. 
 No cólon existem duas camadas estruturalmente distintas de muco. A camada externa de muco contém grande 
número de bactérias e camada interna é resistente à penetração bacteriana. 
 
O intestino delgado não tem claramente distinta a camada interna e externa de muco, aqui a compartimentação 
depende em parte de proteínas antibacterianas que são secretadas pelo epitélio intestinal. Por exemplo, a RegIII’g é 
uma lecitina antibacteriana que é expressa em células epiteliais, sob o controle de receptores Toll-like (TLRs). A 
RegIII’g limita a penetração bacteriana da camada de muco intestinal, restringindo o número de bactérias em contato 
com a superfície epitelial. 
 
− A estratificação de bactérias intestinais no lado luminal da barreira epitelial também depende da imunoglobulina 
A (IgA) secretada. A IgA é a classe de anticorpo predominante nas secreções externas e tem atributos funcionais, 
–
 
diretos e indiretos, que servem para impedir que agentes infecciosos rompam a barreira mucosa, interagindo 
com receptores específicos (tais como FcaRI, Fca/µR e CD71). 
 A IgA específica para as bactérias intestinais é produzida com a ajuda de DCs intestinais. DCs carregadas 
de bactérias interagem com células B e T nas placas de Peyer, induzindo as células B a produzirem IgA 
dirigida contra bactérias intestinais. 
 Essa IgA é depositada sobre a superfície apical impedindo a translocação através da barreira epitelial. 
− A compartimentação mucosa funciona de modo a minimizar a exposição de bactérias residentes para o sistema 
imune sistêmico. Embora as bactérias estejam limitadas ao lado luminal da barreira epitelial, o grande número 
de bactérias intestinais faz uma violação ocasional inevitável. 
 Normalmente, os microrganismos comensais que penetram a barreira de células do epitélio intestinal são 
fagocitados e eliminados por macrófagos da lâmina própria. 
 No entanto, o sistema imune do intestino retira do sistema algumas das bactérias penetrantes, gerando 
respostas imunes específicas ao longo do intestino. 
 Bactérias que penetram no intestino são “engolidas” por DCs residentes na lâmina própria, sendo 
transportadas vivas para os nódulos linfáticos mesentéricos, mas não penetram no tecido linfoide sistêmico 
secundário. Pelo contrário, a união de comensais com DCs induzem IgAs secretora de proteção. 
 
SISTEMA IMUNE CONTROLANDO A COMPOSIÇÃO DA MICROBIOTA 
 
 O desenvolvimento de tecnologias de alto rendimento de sequenciamento para análise da microbiota tem fornecido 
sinais que determinam sua composição. Por exemplo, os nutrientes, sejam derivados da dieta ou de fontes endógenas 
do hospedeiro, são extremamente importantes na formação da estrutura de comunidades microbianas hospedeiro- 
associadas. 
 Algumas proteínas antibacterianas secretadas por células epiteliais podem moldar a composição de comunidades 
microbianas intestinais. As α-defensinas são pequenos peptídeos antibacterianos secretados por células de Paneth 
do epitélio do intestino delgado. 
 O papel exato das α-defensinas na composição da microbiota não está totalmente elucidado. O impacto da a- 
defensina-5 humana contrasta com a lecitina antibacteriana RegIII’g, enquanto a α-defensina chega ao lúmen para 
formar a composição total da comunidade, a RegIII’g limita os efeitos sobre as bactérias associadas à superfície e 
assim controla a locação da microbiota em relação aos tecidos de superfície do hospedeiro. 
 O impacto do sistema imunológico na composição da microbiota também foi observado em várias deficiências 
imunológicas que alteram comunidades microbianas de forma a predisporem a doenças. 
 
O IMPACTO DA MICROBIOTA NO DESENVOLVIMENTO DE ESTRUTURA LINFOIDE E FUNÇÃO 
EPITELIAL 
 
 Os tecidos do trato gatrointestinal são ricos em células mieloides e linfoides, muitas das quais residem em tecidos 
linfoides organizados. 
 Há muito se conhece que a microbiota tem papel crítico no desenvolvimento das estruturas linfoides organizadas e 
na função das células do sistema imune. 
MICROBIOTA E DOENÇAS 
 
 Os fatores genéticos e ambientais parecem moldar a composição da microbiota intestinal que, por sua vez, tem um 
papel muito importante na formação da resposta imune em sítios tanto intestinais como extra intestinais e no controle 
do desenvolvimento de alguns tipos de doenças autoimunes e alérgicas, bem como algumas formas de câncer. 
− Portanto, qualquer fator externo que possa alterar o equilíbrio da microbiota intestinal, tais como a dieta ou o 
tratamento com antibióticos, deve ser considerado como potencial fator de risco para o desenvolvimento dessas 
doenças inflamatórias. 
− Qualquer alteração da microbiota que mostre uma redução de bactérias comensais favorecendo células 
reguladoras (por exemplo, Foxp3+ ou rTh17) ou um aumento nas bactérias comensais que favorecem a indução 
de células potencialmente patogênicas podem provocar doenças em indivíduos geneticamente suscetíveis. 
 A relação entre a microbiota intestinal, imunidade e doença é muito complexa, uma vez que as mesmas bactérias 
comensais podem induzir uma resposta protetora ou uma resposta patogênica, dependendo da suscetibilidade do 
indivíduo. 
− Filamentos segmentados de bactéria formam um exemplo perfeito, uma vez que é protetor em pacientes com 
diabetes tipo 1, mas causa doença em modelos animais de encefalite autoimune experimental ou artrite. 
–
 
 Além das doenças inflamatórias e autoimunes, existem outras doenças crônicas que podem ser afetadas pela 
comunidade microbiana do intestino. Em particular, o desenvolvimento de doença alérgica, que tem aumentado ao 
longo dos últimos 40 anos nos países industrializados. 
− Vários estudos relataram diferenças na composição da microbiota dos lactentes que desenvolvem doenças 
alérgicas. Em lactentes com alergias alimentares foi encontrado um desequilíbrio entre bactérias potencialmente 
benéficas e prejudiciais, isto é, espécies de lactobacilos e bifidobactérias estavam em menor número, com 
predomínio de coliformes e Stafilococcus aureus. 
− Diminuição dos níveis de bifidobactéria foi também observado em crianças com eczema atópico. Estes dados 
sugerem que certas espécies de bactérias comensais intestinais podem desempenhar papel patogênico nas 
alergias que ocorrem no intestino ou em locais distantes a partir do intestino, tais como o pulmão e a pele. 
 
MICROBIOTA E ABORDAGENS PROFILÁTICAS 
 
 A possibilidade de alterações da microbiota intestinal tem sido avaliada com a utilização de produtos denominados 
probióticos, probióticos ou simbióticos. 
 O conceito prebiótico significa que ingredientes alimentares não digeríveis são adicionados ao consumo dietético 
para afetar beneficamente o hospedeiro, por meio do estímulo seletivo do crescimento e/ou atividade de uma ou de 
um número limitado de bactérias no cólon que possam melhorar a saúde do hospedeiro. Os prebióticos não são 
digeridos no intestino delgado e devem ser seletivamente fermentados no cólon. 
− Osprebióticos são encontrados geralmente na forma de oligossacarídeos, que podem ocorrer naturalmente, mas 
também podem ser adicionados a alimentos, bebidas e fórmulas para lactentes como suplementos dietéticos. 
Entre muitos possíveis oligossacarídeos prebióticos, os mais conhecidos são os galacto-oligossacarídeos (GOS) 
e os fruto-oligossacarídeos (FOS). 
− Uma mistura de FOS e GOS promove o crescimento de bactérias saudáveis e torna a composição da flora GI 
dos lactentes alimentados com fórmulas mais próximos a dos lactentes alimentados com leite materno. Também 
foi demonstrado que uma mistura específica de FOS/GOS aumenta a secreção fecal de IgA. 
 Outra possibilidade é adicionar probióticos, microrganismos vivos, aos alimentos ou administrá-los como 
suplementos alimentares ou mesmo como medicamentos. Probióticos são micro-organismos não patogênicos que 
resistem à digestão normal para chegarem vivos ao cólon e que, quando consumidos em quantidades adequadas, 
têm um efeito positivo sobre a saúde do hospedeiro. 
− Os micro-organismos probióticos são tipicamente membros dos gêneros Lactobacillus, Bifidobacterium e 
Streptococcus. No entanto, leveduras como o Saccharomyces boulardii também são micro-organismos 
probióticos. Um pós-biótico é um subproduto metabólico gerado por micro-organismos probióticos que tem 
influência sobre as funções biológicas do hospedeiro. 
 Os prebióticos alteram a flora intestinal do hospedeiro; os probióticos, por sua vez, são cepas específicas de 
microrganismos adicionadas como suplemento e pertencem à flora transitória. O equilíbrio saudável da flora 
intestinal é constantemente desafiado por muitos elementos, tais como fatores ambientais (por exemplo, idade e 
estresse), doenças (por exemplo, gastroenterite infecciosa), medicamentos (por exemplo, antibióticos e antiácidos) 
e muitos outros fatores. Assim como ocorre com os antibióticos, o uso e a eficácia de pro e prebióticos necessitam 
do apoio da medicina baseada em evidências. 
 A microbiota intestinal desempenha um papel fundamental na manutenção da homeostase do intestino através de 
interações com o sistema imune e metabolismo do hospedeiro. 
 Alterações na estrutura da comunidade microbiana intestinal têm sido associadas a um grande número de estados 
de doença, mas os mecanismos pelos quais estas mudanças acarretam doenças estão longe de ser esclarecidos. 
Manipulação direta da microbiota intestinal pode ser um novo método para a prevenção e tratamento de uma 
variedade de distúrbios tanto gastrointestinais como sistêmicos. 
 
 
INTERAÇÃO ENTRE MICRORGANISMO E HOSPEDEIRO 
 
Simbiose 
 
 Relação vantajosa entre microrganismo e hospedeiro onde os dois saem beneficiados. Esta relação é interespecífica 
e, por não haver prejuízo para nenhum dos indivíduos, ela é considerada harmônica. 
− Na relação ecológica de simbiose, os organismos necessitam um do outro para sobreviver. Portanto, trata-se de 
uma relação ecológica obrigatória. 
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− Ex: as bactérias da microbiota intestinal que ajudam na síntese de vitaminas sendo uma vantagem ao hospedeiro, 
mas ao mesmo tempo elas se alimentam e tem onde viver gerando assim uma vantagem para ambos os lados. 
− Existem dois tipos de simbiose: simbiose forçada e simbiose facultativa. 
 A simbiose forçada ocorre quando os organismos dependem da relação simbiótica que mantém com o outro 
organismo para poderem sobreviver. 
 A simbiose facultativa ocorre quando as duas espécies podem viver sem que se estabeleça uma relação 
simbiótica ou podem trocar de parceiro, sem que saiam prejudicadas. 
 
Anfibiose 
 
 Quando os microrganismos são encontrados em determinados locais (sítios) no organismo vivendo em harmonia 
com o hospedeiro. 
− Essa relação de microrganismo vivendo em harmonia com o hospedeiro é chamada de microbiota normal. 
− Esses microrganismos da microbiota normal não são patogênicos mais podem passar a ser quando a um 
desequilíbrio da sua microbiota. 
− Fatores que podem causar um desequilíbrio da microbiota: 
 Um aumento de temperatura. 
 Estresse. 
 Uso indiscriminado de antimicrobianos. 
 
Antibiose 
 
 Relação desarmônica entre organismo e hospedeiro em que indivíduos de uma determinada população secretam ou 
expelem substâncias que inibem ou impedem o crescimento de outros microrganismos. 
− Caso haja a morte do hospedeiro, o microrganismo também morre se não for transmitido a outro hospedeiro. 
 
MICROBIOTA 
 
Microbiota Residente 
 
 Formada por microrganismos que vivem em harmonia com organismo. 
 Começa a ser formada após o nascimento. 
 Em determinados sítios podem ser reguladores ou fixos. 
 Produzem substâncias que são utilizadas pelo hospedeiro. 
 Degradam substâncias toxicas. 
 
Microbiota Transitória 
 
 Outros microrganismos passam pela superfície do nosso corpo mais não estão adaptadas a viverem por lá por tempo 
indeterminado, esses tipos de microrganismos constituem a microbiota transitória. 
 Os microrganismos da microbiota transitória são encontrados no nosso organismo por um curto espaço de tempo: 
horas, dias, semanas. 
 Formada por microrganismos não patógenos ou potencialmente patogênicos. 
 Quando a microbiota normal se encontra intacta dificilmente esses microrganismos vão causar algum dano ao 
organismo, mas quando há um desequilíbrio na microbiota alguns patógenos da microbiota transitória podem causar 
doenças. 
 Sinais e sintomas de doenças causadas por microrganismos da microbiota transitória: 
− Sinais: lesão, febre, edema, paralisia. 
− Sintomas: dor, mal-estar, desconforto. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
–
 
Elucidar a teoria da higienização, confrontando com a cultura da limpeza 
 
PREVENÇÃO E CUIDADOS COM A PELE DA CRIANÇA E DO RECÉM-NASCIDO 
 
 A pele é um órgão de grande importância, multifuncional, que promove, mediante a função de barreira cutânea, 
proteção mecânica, termorregulação, vigilância imunológica, e previne a perda insensível de fluidos corporais. 
 A derme dos RNs e lactentes apresenta menor quantidade de colágeno maduro do que a do adulto e, por conter 
elevada concentração de proteoglicanos, atinge maior teor de água. 
− Outras diferenças entre as peles dos RNs, dos lactentes e das crianças em relação à dos adultos são: menor 
espessura da camada córnea, maior número de folículos pilosos velos, menor poder tampão e maior relação 
superfície/volume corporal. 
− Elas são mais marcantes quanto menor é a idade da criança e mais acentuadas nos prematuros, o que implica 
maior susceptibilidade a agentes externos, potencialmente prejudiciais, maior perda transepidérmica de líquidos, 
menor capacidade de manutenção da homeostasia e maior absorção percutânea o que leva a maior toxicidade 
sistêmica. 
− Assim, as peles dos RNs, dos lactentes e das crianças são particularmente sensíveis ao excesso de secreções 
glandulares (suor e sebo), aos ácaros do pó da casa, às bactérias presentes no ambiente exterior, às impurezas 
acumuladas na área da fralda (fezes e urina), à oclusão pelo material das fraldas e a condições atmosféricas 
extremas. 
 Como a barreira epidérmica é imatura nos RNs e lactentes, a permeabilidade cutânea é muito elevada, sobretudo, 
durante a primeira quinzena de vida. Isso promove um importante risco de toxicidade por absorção percutânea de 
drogas. 
 
BANHO 
 
 Imediatamente após o nascimento, normalmente, o vernix caseoso é limpo com uma toalha. Entretanto, o momento 
certo para o primeiro banho do RN ainda é controverso na literatura. Geralmente, o banho de rotina não é 
considerado prejudicial ao RN, porém recomenda-se, de acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), que 
o primeiro banho seja dado apenas seis horas após o parto, devido ao risco de hipotermia durante e após o banho. 
− Por outro lado, um estudo feito por Behring et al. (2003) demonstrou que não houve diferença significativa de 
temperatura entre os RNs que tomaram banho uma hora após o parto e os que tomarambanho entre quatro e 
seis horas após o parto, corroborando os achados de trabalhos anteriores feitos por Penny-MacGillivray (1996) 
e Varda e Behnke (2000), que também não encontraram diferença de temperatura relacionada ao momento do 
primeiro banho. 
− Outros autores estabelecem que o primeiro banho seja dado somente quando a temperatura do neonato estiver 
estabilizada, em vez de considerar apenas o número de horas após o parto como o momento ideal para isso. 
 O banho dos recém-nascidos visa, especialmente, as zonas que necessitam maior atenção, como face, pescoço, 
pregas e área das fraldas. 
− Quanto ao banho de rotina, foi demonstrado que ele, em si, é superior à esfregação com esponja ou algum outro 
tecido. O ato de esfregar com esponja ou tecido promove maior perda de temperatura, maior perda de água 
transepidérmica e menor hidratação do estrato córneo. 
− A duração do banho deve ser curta, de no máximo cinco minutos, principalmente, se for usado algum sabonete. 
Isso ajuda, também, a evitar a maceração da pele. A frequência do banho varia muito entre determinadas regiões 
e países, dependendo da cultura de cada local. 
− De fato, em muitos locais, especialmente, os que apresentam clima mais quente, as mães preferem dar banho 
diariamente nos seus bebês, mesmo não sendo realmente necessário. Entretanto, orienta-se que a banho não seja 
dado diariamente. É recomendável que a sua frequência seja de aproximadamente duas vezes por semana, até o 
bebê começar a engatinhar. Já nos RNs prematuros, orienta-se que o banho seja dado a cada quatro dias. 
− A temperatura da água deve estar próxima à temperatura corporal (37°C-37,5ºC). Entretanto, alguns autores 
recomendam temperaturas ligeiramente mais baixas, correspondendo à temperatura da pele (34°C-36ºC). 
− Após o banho, caso a pele do RN e do bebê apresente qualquer sinal de ressecamento ou fissura, deve-se aplicar 
um emoliente adequado que, além de tratar a pele seca, proteja a integridade do estrato córneo e da barreira 
cutânea. 
− Os emolientes são mais benéficos ainda nos bebês com maior risco de desenvolver atopia (com história familiar 
positiva) e, nesses casos, devem ser usados durante e após o banho. Alguns autores relatam benefícios, também 
nesses casos, do uso de óleos emulsificantes. 
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− Os óleos reduzem a perda de água do estrato córneo e mantêm a pele limpa de escamas e de crostas. Porém, 
deve-se evitar adicionar ao banho óleos vegetais de oliva e de mostarda, pelo risco de dermatite de contato, 
embora os estudos existentes tenham sido realizados apenas em adultos. Além disso, é preciso cuidado com 
óleos de banho, pois podem transformar as banheiras em superfícies escorregadias e perigosas. Mais estudos 
das implicações do uso desses óleos em RN são ainda necessários. 
 A preservação da integridade da pele é um aspecto importante do cuidado de enfermagem durante o período 
neonatal. Especialmente no caso do recém-nascido pré-termo, ou seja, o bebê nascido com idade gestacional inferior 
a 37 semanas de gestação, segundo a classificação da Organização Mundial de Saúde. 
− Quanto menor a idade gestacional do bebê maior é a imaturidade de seus órgãos, sendo a pele um órgão 
extremamente vulnerável. 
− De acordo com Darmstadt e Dinulos “doenças infecciosas e prematuridade juntamente com asfixia ao nascer, 
são a maior causa de óbito neonatal no mundo”, e, em países em desenvolvimento a prevalência de sepse em 
recém-nascido pré-termo encontra-se entre 30% a 60% e a taxa de mortalidade é de 40% a 70%. A metade 
destes óbitos ocorrem na primeira semana de vida, quando a função da barreira epidérmica se encontra altamente 
comprometida. 
 O cuidado com a pele do recém-nascido é muito importante, especialmente quando o bebê é recém-nascido pré-
termo ou se encontra em condição crítica. 
− Os princípios gerais do cuidado com a pele envolvem as propriedades da barreira da pele, a absorção 
transcutânea e a perda de água transepidérmica. A função desta barreira é realizada pelo estrato córneo que se 
torna maduro funcionalmente entre 32 e 34 semanas de idade gestacional. 
− Em adultos e em bebês a termo o estrato córneo é composto por 10 a 20 camadas que proporcionam uma barreira 
contra toxinas e microrganismos e retém calor e água. 
− Devido a imaturidade da pele do recém-nascido pré-termo, sua barreira epidérmica é ineficaz. Bebês pré-termo 
possuem poucas camadas de estrato córneo, com idade gestacional inferior a 30 semanas eles podem ter apenas 
duas ou três camadas e com menos de 24 semanas de idade gestacional, pode não haver estrato córneo. 
 Os bebês pré-termo apresentam edema por possuir em menos colágeno e fibras elásticas na derme. O edema pode 
colocá-los em risco para lesões isquêmicas devido a diminuição do fluxo sanguíneo. 
 O recém-nascido pré-termo possui alto risco para desenvolver infeção devido a imaturidade da barreira epidérmica 
e a presença de um sistema imunológico pouco desenvolvido. 
− O recém-nascido pré-termo cuidado em uma Unidade de Terapia Intensiva Neonatal necessita de uma variedade 
de procedimentos: venopunção, uso de sensores de temperatura, monitores transcutâneos, acessos 
intravasculares, tubos, sondas, sacos coletores de urina, os quais predispõem à formação de lesão na sua frágil 
epiderme. 
− A lesão está mais sujeita à contaminação por microrganismos presentes no ambiente e na pele do neonato. 
 O primeiro banho do bebê logo após o nascimento tem como finalidade razões estéticas, remover secreções maternas 
e reduzir a colonização microbiana. 
− O recém-nascido que tenha feito uma transição aparentemente normal da vida fetal para vida neonatal pode 
receber o primeiro banho após ter adquirido estabilidade térmica. Através do banho é removida a maior parte 
de resíduos de sangue materno minimizando a exposição do recém-nascido, e de seus cuidadores, aos vírus 
transmitidos pelo sangue, como o vírus da hepatite B, o de herpes simples e o HIV. 
 O uso de sabões e degermantes é questionado na literatura quando se refere ao bebê pré-termo. Segundo Morelli e 
Weston (1987), a maioria dos especialistas concorda que todos os sabões são um pouco irritantes, ressaltando que 
o uso frequente de sabões aumenta a irritação da pele, pois além de remover a sujeira, o sabão remove um filme 
lipídico da superfície da pele. Estes autores referem não existir testes publicados sobre a suavidade dos sabões para 
bebê. 
 
 
TEORIA DA HIGIENIZAÇÃO 
 
 Um nível razoável de higiene é essencial para a qualidade de vida, mas também o é, um nível razoável de sujeira. 
O efeito da assepsia do ambiente sobre a saúde humana segue uma curva em U invertido, ou seja, necessita um nível 
ideal intermediário para ter seu melhor efeito. Pouca limpeza é ruim, assim como muita também. 
 Acompanhando a curva de crescimento dos procedimentos de higiene, temos o crescimento de alergias e de algumas 
doenças infecciosas: quanto mais intensas as práticas de higiene, maior o número de alergias na população. Existe 
uma teoria chamada Teoria da Higienização que prega que quanto mais limpo for o ambiente em que uma criança 
se desenvolve, maior a chance de ela sofrer de infecções e alergias ao longo da vida. 
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− A teoria parte do pressuposto de que a formação da resposta adaptativa do sistema imune (aquela específica, 
com maior capacidade de eliminar patologias) depende de contato prévio com antígenos e da produção de 
moléculas mediadoras (citocinas que são produzidas em resposta a infecções e contato com moléculas que não 
fazem parte do organismo) para ser eficiente. 
− Dessa forma, crianças que tem pouco contato com “sujeira” teriam um menor amadurecimento do sistema 
imunológico e seriam menos eficientes para combater doenças. Em contrapartida, outros braços do sistema 
imune seriam privilegiados, facilitando respostas alérgicas. 
− Um comportamento característico da infância é explorar o ambiente usando a boca. Se exploraro ambiente com 
a boca e se se sujar fossem deletérios, esse comportamento não teria sido selecionado ao longo da evolução, 
muito pelo contrário, cooperaria para o desaparecimento dos indivíduos que o apresentassem. 
 Se o bebê é amamentado exclusivamente, temos um motivo extra para não realizar a higiene após cada mamada: o 
leite materno possui imunoglobulinas (fatores de proteção para o organismo), que permanecem na boca, na faringe, 
no trato gastrointestinal, passando por todo o intestino. Se retirarmos o leite após cada mamada, estamos também 
retirando esses fatores de proteção, que previnem doenças, alergias, infecções, neste caso para a mucosa oral. 
 Nos últimos dez anos, a comunidade científica tem estudado a fundo o “microbiota intestinal” e chegou à conclusão 
de que o tipo de parto influencia a saúde futura dos seres humanos. E estabeleceu uma relação entre a forma como 
se nasce e o risco de as crianças virem a ter problemas, que vão desde dificuldades do sistema respiratório, passando 
pela obesidade e diabetes tipo 2 e até autismo. 
 Há dois fatores que podem ser determinantes naquilo que é a saúde do bebé – e depois do adulto que será – no 
momento do nascimento. A primeira alimentação, ou seja, se vai ou não ter leite materno e também a forma de 
parto. 
− Além de que, muitas vezes, o que acontece na cesariana é que o tipo de anestesia ou a quantidade de anestesia 
que é administrada faz com que o próprio bebé esteja um pouco anestesiado, o que significa que vai estar muito 
mais adormecido nas primeiras horas após o nascimento, menos reativo, o que significa que vai ter muito menos 
capacidade de sucção do leite. E, portanto, aquele primeiro contato com a mãe para amamentar é fundamental 
e se temos um bebé mais adormecido vai haver essa dificuldade. 
 O que a Organização Mundial de Saúde preconiza é que nos primeiros seis meses de vida os bebés sejam 
alimentados exclusivamente com leite materno. 
 Atualmente já se dá importância ao microbiota até no autismo e na depressão. Há distúrbios a nível da saúde mental 
que podem relacionar-se com a saúde do microbiota. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Explicar a tolerância oral aos antígenos alimentares 
 
TOLERÂNCIA ORAL: UMA NOVA PERSPECTIVA NO TRATAMENTO DE DOENÇAS 
AUTOIMUNES 
 
 As doenças autoimunes são causadas por uma resposta inadequada do sistema imune, que passa a reagir contra 
órgãos, tecidos ou células próprias, levando à sua destruição ou prejudicando sua função adequada. 
 Nas doenças autoimunes, onde nem sempre o antígeno alvo é conhecido e o processo pode ser mediado por linfócitos 
T e/ou B, a solução terapêutica ideal seria a indução de tolerância. Tolerância é a ausência de resposta imunológica 
agressora a um antígeno específico na ausência de imunossupressão contínua. Em modelos experimentais de 
doenças autoimunes, nas quais ocorre quebra da tolerância ao "self" (próprio), tem sido possível a regeneração da 
tolerância, ou seja, bloqueio da doença autoimune, através da administração de antígenos ou de peptídeos contra os 
quais a resposta imunológica ocorre. 
 Uma das formas de indução de tolerância é aquela que ocorre pela administração de antígenos por via oral e que é 
denominada tolerância oral. A tolerância oral foi descrita de maneira sistemática pela primeira vez em 1911 por 
Wells, como forma de prevenção da anafilaxia sistêmica em cobaios, através da alimentação prévia dos mesmos 
com proteína do ovo de galinha. 
− Porém, desde 1829, Dakin havia descrito a utilização pelos índios americanos da via oral para prevenir dermatite 
alérgica a uma planta sensibilizante. Em 1946 Chase demonstrava que a dermatite de contato ao 
dinitroclorobenzeno ou cloreto de picrila poderia ser evitada pela administração oral dos mesmos. 
− A partir de 1970 o mecanismo imunológico da tolerância oral passou a ser investigado através do uso de altas 
doses de proteínas externas como a ovalbumina. 
− Recentemente, a tolerância oral passou a ser utilizada terapeuticamente em modelos experimentais e humanos 
nas doenças autoimunes, ou ainda, com menor sucesso na tentativa de diminuir a rejeição à transplantes. 
 A utilização da via oral para tolerização se baseia no fato de que o trato gastrointestinal entra em contato diariamente 
com variados tipos de produtos alimentícios, bacterianos, parasitários, e químicos, e que para contornar esse 
constante estímulo antigênico seria estimulada a regulação negativa às respostas imunes sistêmicas. Acredita-se que 
a tolerância oral seja um mecanismo regulatório e protetor do organismo contra a hipersensibilidade causada pelos 
compostos não totalmente digeridos e absorvidos através do intestino. 
− Existem evidências de que proteínas intactas entram para a circulação após as refeições, e deficiências na 
indução de tolerância podem causar por exemplo nefrites mediadas por IgA. 
− A tolerância oral não se desenvolve, contudo, em situações de antígenos que persistem e replicam na mucosa 
intestinal, ou frente a viroses patogênicas e bactérias que invadem diretamente esse ambiente. 
 A indução e manutenção do estado de tolerância oral depende da natureza e dose do antígeno, da frequência das 
exposições ao antígeno e intervalos entre as mesmas, experiências imunológicas prévias, idade em que o primeiro 
contato com o antígeno ocorre, e fatores genéticos. 
− Tem sido demonstrado em animais de experimentação que a ingestão durante a fase neonatal de antígenos como 
ovalbumina ou gamaglobulina humana pode resultar em imunização, enquanto se obtém tolerância com esses 
mesmos antígenos quando administrados oralmente na fase adulta. 
 Apesar da possibilidade do uso da tolerância oral como agente modulador da resposta imune, os eventos 
imunológicos dela decorrentes não se encontram totalmente esclarecidos. 
 
MECANISMOS IMUNOLÓGICOS DA TOLERÂNCIA 
 
 A tolerância imunológica aos antígenos próprios (self) ocorre principalmente no timo por mecanismos que destroem 
ou inativam linfócitos T autoreativos através de deleção clonal, anergia clonal ou supressão. Tem sido relatado que 
da totalidade de linfócitos T imaturos provenientes da medula óssea que chegam ao timo, apenas 5% atingem a 
circulação periférica, sendo intensa a taxa de apoptose. 
− As células que chegam a periferia são imunocompetentes contra antígenos estranhos, porém incapazes de 
desenvolver resposta imune contra seus próprios antígenos. Dessa forma, o desenvolvimento de processos 
autoimunes poderia estar vinculado a presença de linfócitos T autoreativos que não foram deletados no timo, e 
a inativação dessas células na periferia seria a condição necessária para a manutenção da tolerância imunológica. 
− Portanto, não é apenas a deleção intratímica dos linfócitos T autoreativos que é responsável pela tolerância ao 
próprio, sua manutenção provavelmente envolve a interação de diversos mecanismos imunológicos na periferia 
que operam continuamente. 
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− A evolução da doença autoimune está relacionada à infiltração de células T do subtipo helper 1 (Th1) no sítio 
alvo com secreção de citocinas como interleucina-2 (IL-2), interferon-gama (IFN-g), além do aumento de 
expressão do receptor de IL-2 (IL-2R). Por outro lado, a supressão da doença autoimune está ligada à presença 
de células T do subtipo helper 2 (Th2) com secreção de interleucina 4 (IL-4) e fator de crescimento e 
transformação b (TGF-b). 
 O termo tolerância oral indica a incapacidade na montagem de resposta imune sistêmica a antígenos solúveis 
expostos previamente ao trato gastrointestinal, e apresentados posteriormente por imunização parenteral. É um 
fenômeno ativo que pode ser transferido para camundongos naive através de linfócitos T. 
− De acordo com o antígeno, a dose, e o protocolo de imunização utilizado, a tolerização pode ficar restrita ao 
compartimento de linfócitos T, já que a tolerização ao sistema de célulasB pode requerer doses de antígeno 100 
a 1000 vezes maiores. 
− A tolerização das células B não é completa, ocorrendo, contudo, um bloqueio na produção de anticorpos pela 
falha dos linfócitos T helper em fornecer as interações necessárias para a diferenciação e secreção em células 
B. 
− Quando a tolerância por células T é quebrada, as células B são capazes de montar resposta efetiva por anticorpos. 
 Tem se mostrado que um dos mecanismos primários associados a tolerância oral é a supressão ativa, sendo que mais 
recentemente a anergia clonal também tem sido proposta, havendo poucas evidências de que a tolerância oral ocorra 
por deleção clonal. 
 A supressão ativa é mediada por um clone de células regulatórias capazes de suprimir a resposta de células efetoras 
que reconhecem o mesmo antígeno. As células supressoras podem não reconhecer o mesmo epítopo antigênico, mas 
devem reconhecer um componente da estimulação antigênica e assim interferir com a resposta ao antígeno. 
− A geração do mecanismo de supressão parece estar ligada a inibição da reação de hipersensibilidade tardia 
(DTH) que ocorre após a ingestão da proteína tolerógena. 
− A supressão pode ser transferida pelas células regulatórias T CD4+ a outro animal, e apesar das células T CD8+ 
não apresentarem efeitos supressores diretos, elas são requeridas para a expressão de tolerância dependente de 
CD4+. 
− Em tolerância oral, a supressão é obtida pela administração de baixas doses do antígeno, que induz a ativação 
de vias supressivas dependentes de linfócitos T helper do subtipo 2 (Th2) e fator de crescimento de 
transformação b (TGF-b). 
Mecanismos de Desenvolvimento de Tolerância Oral de acordo com a dose de antígeno administrada. 
 
 Na supressão cruzada, linfócitos respondendo à imunização específica podem sofrer imunossupressão inespecífica 
por citocinas liberadas a partir de células regulatórias (supressoras) originárias de tolerização prévia a outro 
antígeno. 
− Esse fenômeno sugere mecanismo de supressão cruzada, já que a exposição parenteral a um imunógeno 
tolerizado pode ocasionar alterações no sistema imune como uma inibição das respostas imunes a um 
imunógeno não relacionado. Em ratos tolerizados pela via oral à Ova (Ovalbumina), a injeção de tal substância 
foi capaz de inibir a imunização encefalitogênica com MBP (proteína básica de mielina). 
− A supressão cruzada é transferível não necessitando que o autoantígeno alvo seja utilizado, e sim que a proteína 
administrada seja capaz de induzir células Th2 à produção de citocinas supressoras no órgão alvo. 
 A anergia clonal foi descrita por Lamb et al, e corresponde a um estado de não resposta pelos linfócitos T 
caracterizado por ausência de proliferação, e da produção de interleucina-2 (IL-2), com expressão diminuída do 
receptor dessa interleucina (IL-2R). 
− A anergia parece estar relacionada à estimulação do receptor de antígeno (1º sinal) na ausência de sinais 
coestimulatórios adequados (2º sinal), o que impediria a progressão da resposta imune. 
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− Células epiteliais intestinais humanas normais não expressam as moléculas coestimulatórias B7.1 e B7.2 ou 
ICAM-1, que funcionam como sinalizadores secundários durante o processo de ativação da célula T24, podendo 
assim através do processo de anergia induzir a tolerização. 
− Na tolerância oral, a anergia é causada pela administração de altas doses de antígeno, culminando com paralisia 
das células T capazes de reação a tais antígenos, e inibição da imunidade humoral. 
 Assim, a tolerância periférica induzida por ingestão de antígenos pode ser mediada por anergia e supressão, sendo 
que a dose do antígeno parece ser a responsável pelo mecanismo estabelecido, associando-se também ao evento a 
secreção de citocinas, e o nível de tolerância periférica. 
− É postulado que a indução de supressão ativa após a ingestão de baixa dose de antígeno ocorre primariamente 
no tecido linfoide do intestino, enquanto a anergia associada com alta dose de antígeno é gerada tanto sistêmica 
quanto localmente. 
− O mecanismo pelo qual os antígenos administrados por via oral induzem tolerância relaciona-se provavelmente 
com a interação dos antígenos proteicos e o tecido linfoide associado ao intestino e geração subsequente de 
células T regulatórias ou supressoras. 
 
TECIDOS ENVOLVIDOS NA INDUÇÃO DE TOLERÂNCIA ORAL 
 
 Devido a estrita relação entre os fenômenos "sistêmicos" e "ligados às mucosas" é adequada a descrição destes 
últimos para o entendimento do processo de tolerância oral. 
Sistema Imune Comum de Mucosa 
 
 O sistema imune comum de mucosa consiste de sítios indutivos de IgA, via de migração circulatória celular, e sítios 
efetores de IgA. Para o homing dos linfócitos B sensibilizados (IgA+) do tecido linfoide associado ao sistema 
gastrointestinal (GALT) aos sítios efetores de IgA, os linfonodos mesentéricos, os ductos toráxicos e a circulação 
do sangue periférico representam uma via de migração circulatória no sistema imune comum de mucosa. 
 Sítios efetores de IgA compreendem tecidos e glândulas que formam as secreções externas que banham as 
membranas mucosas do corpo (regiões oral e intestinal, trato respiratório superior e genitourinário e tecidos 
glandulares associados), sendo que através de estudos de imunização oral tem se verificado que as glândulas 
salivares são o principal tecido efetor de IgA na região oral. 
Tecido Linfoide Associado à Mucosa (MALT) 
 
 O tecido linfóide associado à mucosa (MALT) é encontrado no sistema digestivo (GALT), e também no respiratório 
(BALT). 
 Linfócitos ativados na mucosa intestinal migram aos linfonodos mesentéricos e linfáticos, entram na circulação 
sistêmica, voltando para a lâmina própria intestinal e outros sítios como trato respiratório e trato genital feminino, 
além do seio materno durante a gestação e lactação. 
 O sistema de homing está associado a moléculas de adesão em linfócitos e seus recíprocos ligantes nas mucosas. 
Tecido Linfoide Associado ao Trato Gastrointestinal (GALT) 
 
 É formado por placas de Peyer, linfócitos intraepiteliais nos perivilos, e linfócitos da lâmina própria. 
 As células do intestino capazes de apresentação do antígeno (APCs) incluem os macrófagos, células dendríticas nas 
Placas de Peyer e lâmina própria, linfócitos B, e células epiteliais, sendo que o complexo principal de 
histocompatibilidade (MHC) classe II é expresso constitutivamente no epitélio do intestino delgado. 
 Quando ministrados em baixas doses, os antígenos estimulam o tecido linfoide associado ao intestino (GALT) e 
geram preferencialmente resposta imune do tipo Th2. As células regulatórias geradas por esse fenômeno (supressão) 
agem pela secreção de citocinas supressoras como TGF-b e interleucina-4 (IL-4). Essas células regulatórias 
específicas ao antígeno migram para órgãos linfoides e podem inibir a geração de células efetoras, liberando no 
órgão alvo citocinas capazes de suprimir a doença. 
 Por outro lado, altas doses de antígeno administradas oralmente resultam na sua passagem pelo intestino, com 
posterior apresentação sistêmica. Nessa situação, as células com função Th1 apresentam ausência de resposta imune 
ocasionando anergia clonal. 
Placas de Peyer (PP) 
 
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 É o tecido linfoide mais organizado do intestino, com distribuição irregular em humanos ao longo do intestino 
delgado, apresentando maior ocorrência de folículos no íleo do que no jejuno. 
 Constituem um centro germinativo de linfócitos B, sendo fonte de células precursoras, reguladoras, e produtoras de 
IgA, ocorrendo no íleo a promoção de hipermutação independente de antígeno para os genes das imunoglobulinas. 
As células precursoras submetidas à estimulação antígeno-específica podem migrar, multiplicar e diferenciar, além 
de repopular tecidos de mucosa distantes através do sistema imune comum de mucosa. 
 As subpopulações de células T encontradas nas PP são helper (Th), citotóxicas