Met Integ_02 - Ações Metabólicas dos Principais Hormônios

Prévia do material em texto

Aula 2 - Metabolismo Integrado
Então, na aula de hoje vamos falar basicamente de hormônios. Não vou falar de insulina e glucagon, porque em todas as matérias vocês vêem insulina e glucagon e veremos sobre eles em outra aula também. Então vou falar nessa aula de 6 hormônios: prolactina, hormônio do crescimento, hormônio da tiróide, corticoides e hormônios sexuais. Vou tratar sobre como o hormônio influenciará no metabolismo energético. Todas aquelas vias que falei na outra aula, sobre o catabolismo de proteínas, metabolismo de lipideos, carboidratos etc, nessa aula vamos ver comos esses hormônios vão atuar nessas vias metabólicas. 
Não sei se vocês lembram dessa figura da aula passada. Esses hormônios são todos basicamente transportados pelo eixo da hipófise, mas não são os únicos, durante a aula eu vou falar dos outros que são produzidos por outros órgãos. Insulina e glucagon são produzidos aonde? Pâncreas. Que hormônio importante é produzido no estômago? Grelina, hormônio regulador da fome. Então existem outros hormônios e eu vou falar deles, como a grelina, no decorrer da aula. O intestino produz vários hormônios responsáveis pela sociedade e a próxima aula vai ser sobre isso. Tecido adiposo, leptina. O que a leptina faz? Quanto mais tecido adiposo você tem, mais leptina você vai produzir, e ela vai controlar fome e saciedade também, onde quanto mais leptina você tiver, mais saciado você vai estar. Músculo produz hormônio? Produz, ilisina (?) que induz termogenese. Quanto mais exercício você faz, mais ilisina você libera. Havia uma discordância na literatura, onde alguns falavam qie existia e outros falavam que não, e recentemente foi comprovado a existência desse hormônio. 
Então existem diversos hormônios e eles se comunicam entre si. Como funciona o whatsapp dos hormônios? Tem três tipos básicos de sinalização hormonal. Você tem a secreção endócrina: uma célula em algum lugar vai liberar um hormônio, que vai cair na corrente sanguínea e atingir uma célula em outro órgão, que é o receptor alvo. Você pode ter também uma sinalização parácrina,: onde a célula sinalizadora manda o hormônio para uma região muito perto. Na endocrina você manda e-mail pro Pará e na parácrina você manda um e-mail para o seu vizinho. E tem a sinalização autócrina: onde a célula alvo e a célula sinalizadora são as mesmas, ela joga o hormônio para fora da célula e ela mesma que é o receptor.
Independente do tipo de comunicação, existe basicamente dois tipos de mecanismo de ação. Isso é uma coisa importante que eu quero que vocês levem dessa aula. Quais são os dois tipos básicos de sinalização? Os hormônios vão ter um ou outro ou os dois. As duas coisas podem acontecer dependendo do hormônio. Se você tem um hormônio que é um peptídeo, algo muito grande, ou muito hidrofílico, ele normalmente vai ter ação em receptor de membrana. Então vai ter um receptor do lado de fora da célula, na membrana plasmática, e isso vai disparar um cascata de sinalização, que podem ser vários tipos de sinalização. Por exemplo, um hormônio que se liga à proteína G e vai ativar a via do AMPc. Dependendo do receptor você tem diferentes tipos de sinalização. Duas coisas podem acontecer. Normalmente esse tipo de sinalização vai ter um segundo mensageiro. O hormônio vai se ligar ao receptor na membrana que vai aumentar a concentração de algo dentro da célula que vai sinalizar que o hormônio ativou esse receptor. Por exemplo, o glucagon vai aumentar os níveis cíclicos de um segundo mensageiro, e esse segundo mensageiro pode fazer duas coisas dependendo do hormônio. Uma coisa que ele faz normalmente é alterar a atividade de uma enzima pré-existente. O segundo mensageiro induz uma modificação dessa proteína e faz como que ela funcione mais ou menos. Então a gente pode ter uma fosforilação para ativar essa proteína. A via está pronta com a velocidade X e quando chega aquele segundo mensageiro pela sinalização daquele hormônio, você aumenta ou diminui a atividade. Uma outra coisa que pode acontecer, é esse segundo mensageiro modificar a transcrição de alguns genes. Então você vai aumentar ou diminuir a atividade do gene. E isso vai acontecer quando você tem um aumento ou diminuição da quantidade de proteína naquela célula. Se o hormônio inibe o gene você vai ter uma diminuição na quantidade da proteína. Se o hormônio ativar o gene, você vai ter mais proteína. Como consequência você pode tr um aumento ou diminuição daquela via metabólica.
Pensando nisso, se eu tenho uma sinalização que é causada por uma alteração numa atividade em uma enzima que já existe, essa sinalização é rápida ou lenta? Isso é rápido, leva minutos (segundos e minutos). Agora, se você precisa fazer expressão gênica, alterar a atividade de gene, isso é rápido ou lento? Lendo, vai levar vários dias. Se você colocar a célula na presença de insulina em 10 minutos você já vê mudança no perfil de expressão de proteínas, mas para ver mudança na quantidade de proteínas, vai demorar algumas horas.
O segundo tipo de sinalização, nisso eu tenho um hormônio esteroide, hidrofóbico, o que significa hidrofóbico? Que consegue passar pela membrana (entre aspas). A grande maioria não tem receptor externo, o receptor esta dentro da célula e ele é chamado de receptor nucleado . Como é a sinalização? O hormônio passa pela membrana, se liga a proteína dentro da célula e instantaneamente o receptor nucleado muda a expressão gênica. Então, se você tem um hormônio que age via receptor nucleado essa outra via aqui não acontece (deve ser a via do segundo mensageiro), não há mudança da atividade de enzima pré-existente. O receptor nucleado sempre vai agir como modulador da expressão gênica.
Na grande maioria das vezes, quando você tem ação sob o receptor de membrana as duas coisas acontecem, alteração de expressão gênica e alteração na atividade de enzima já existente. Quando você tem um hormônio esteroide ou hidrofóbico, que passa pela membrana, você só tem alteração da expressão gênica. 
Assim, quando pensamos em hormônio hidrofóbico a ação dele vai ser mais lenta.
Aqui estão as classes de hormônios de acordo com isso que eu falei:
O óxido nítrico, é um gás pequenininho que passa pela membrana com facilidade, meio que mistura as duas coisas, mas não é um bom receptor nuclear, ele é um bom receptor hidrofóbico, então é como se fosse um receptor de membrana que fica ligado ao citoplasma, ele tem um segundo mensageiro que é o AMPc. Não vou falar dele.
Os hormônios que eu vou falar aqui participam do sistema neuroendócrino. 
Os que eu vou falar hoje para vocês: glicocorticoides, hormônio da tireoide, hormônios sexuais, hormônio do crescimento e a prolactina. Vou falar desses porque são os que temos mais informação sobre ação no metabolismo energético.
Basicamente todos os hormônios se regulam por feedback negativo. Por exemplo, o cortisol, diversos sinais internos e externos que demandam o aumento do cortisol, estresse, glicemia, você dispara o sinal no hipotálamo que vai sinalizar para pituitária que vai sinalizar na adrenal que vai liberar o cortisol. Vai ter sinalização nos órgãos alvos, mas o próprio cortisol inibe a sinalização em cima dele para evitar ??. 
 
Vamos falar sobre os hormônios em amarelo, que são o que sabemos mais à respeito e que são mais importantes sobre a via metabólica. A insulina é importante também, mas falaremos dela na aula de diabetes.
O primeiro que vou falar para vocês é a prolactina.
Como funciona a via de sinalização da prolactina?
Essa sinalização da figura acontece em todas as células? Não necessariamente. Essa é uma célula hipotética representando tudo que a prolactina pode sinalizar. 
A via de sinalização é chamada de JAC-STAT. JAC é o receptor e STAT é o alvo desse receptor. O receptor da prolactina é um receptor do tipo JAC, quando a prolactina se liga nele, ele se autofosforila e com isso se liga ao STAT que será forsforilado pelo receptor. O STAT fosoforilado tem uma tendência à se dimerizar,então teremos a formação de um dímero de 2 STAT. Esse dímero vai para o núcleo e regula a transcrição gênica. Então os genes alvo de STAT vão ser aumentados ou reprimidos. 
Esse sinal vai ser lento ou rápido? Lento! 
Prolactina
P
P
P
P
STAT
STAT
JAC
Núcleo 
	
A prolactina atua ativando transcrição genica via STAT, mas essa proteína pode ativar outros alvos também que é aquela figura confusa.
Quem aqui lê globo.com? Tem aquela parte da direita que é de fofoca. Aí tem a notícia: sei lá quem depois de ter filho perdeu 30kg. Aí falam que foi pela amamentação. Isso pode ser verdade, sabe por quê? A prolactina tem efeito bem interessante sob o tecido adiposo branco. A prolactina tem um receptor do tipo JAC-STAT. O que vai acontecer?
Qual o efeito da prolactina sobre o tecido adiposo? Primeira coisa que ele faz, ele diminui a atividade e expressão de uma proteína chamada glicoproteínalipase. O que a glicoproteínalipase faz? Quebra de uma proteína que carrega lipídeo. Que proteína carrega lipídeo no sangue? LDL, VLDL, etc. Para o tecido adiposo conseguir pegar os lipídeos que estão circulando nos HDL VLDL etc, tem uma lipase que fica na membrana plasmática, que pega o lipídeo da glicoproteína, por isso o nome glicoproteínalipase. Essa lipase quebra os ácidos graxos e esse ácido graxo será absorvido pela célula. Se eu diminui a quantidade de glicoproteínalipase esse tecido adiposo vai pegar mais ou menos glicoproteína? Menos! Por que a prolactina faz com que o tecido adiposo pegue menos? Porque a prolactina precisa priorizar a morfologia materna, por isso vai menos lipídeo para o tecido adiposo. Outra coisa que a prolactina faz é diminuir a atividade da ácido-graxosintase. O que a ácido sintase faz? A partir do malonilCoa sintetiza ácido graxo, que nesse caso vai diminuir toda essa via aqui:a glicose está sendo captada pelo glut4 vai sofrer glicólise, vai à acetilCoa que vai à malonilCoa e isso daqui que vai ser isso. Se eu diminui essa enzima, isso tudo aqui também diminui o fluxo, então vai entrar menos glicose no tecido adiposo. Por que a prolactina vai diminuir glicose no tecido adiposo? Porque ela vai priorizar que a glicose vá para a glândula mamária. No final de contas, se não está entrando nem glicose nem lipídeo no tecido adiposo esse tecido vai começar a beta-oxidação, lipólise, passando a ter uma diminuição das gotículas de gordura e uma secreção de ácido graxo para fora do tecido,no sangue. Então o que acontece? A pessoa emagrece.
Vocês acham que a prolactina é um bom alvo farmacológico para o emagrecimento? Vamos supor que eu faça um desenho racional de fármacos onde eu desenvolva um agonista do receptor de prolactina no tecido adiposo mas que não atue sobre os receptores na mama. Isso funcionária como controle da obesidade? Provavelmente o cara iria emagrecer, mas o tecido adiposo é o principal órgão que capta glicose do sangue e eu estaria bloqueando essa via de captação também, então o cara provavelmente desenvolveria diabetes tipo 2.
Hormônio do Crescimento
Vocês conseguem ver o que ele sinaliza? Esse dímero aqui é o que? STAT. Então, pro hormônio do crescimento é a mesma coisa: sinalização via jac-stat. Ah, então à célula que rsponde ao hormônio do crescimento é a mesma célula que responde à prolactina? Não, os receptores do hormônio do crescimento e da prolactina são diferentes. Eles recebem o mesmo tipo de sinalização? A via de sinalização é a mesma ? Também não. A via de sinalização não é simplesmente JAC-STAT. 
O que o hormônio do crescimento faz sobre o metabolismo energético? Quando a gente olha lá no tecido adiposo vemos alguns sinais, o primeiro dele é aumento da lipólise com indução dessa proteína lipase hormônio sensível, através de uma ativação transducional dessa proteína. Outra coisa que ele faz é a indução da adipogênese, formação de adipócitos. Então porque ele ativa lipólise num curto prazo e ativa adipogênese num prazo mais longo? Porque num prazo longo esses dois caras aqui ativam a expressão gênica.
Nos tempos das cavernas a gente não sabia quando ia comer de novo. Então o seu corpo se preparava, quando você se alimentava ele estocava o máximo possível. Então a curto prazo você tem que gastar energia, para caçar, mas a longo prazo você tem expressão gênica que modula maior estoque de gordura, de energia.
Ele também vai inibir a captação de glicose, inibindo a expressão de GLUT 1. Também vai provocar resistência insulina, tudo no tecido adiposo. Como se o tecido adiposo ficasse diabético. 
 
Esse é um trabalho demonstrando a liberação de glicerol. 
A relação é que quanto mais glicerol o tecido adiposo liberar, mais lipólise ele vai fazer. E se você trata com hormonio do crescimento, que no caso aqui é abolinha preta, você tem um aumento da liberação de licerol e é em curto prazo.
O que vai acontecer no fígado? 
Uma coisa oarecida com o tecido adiposo. Então vai aumentar no fígado a captação de lipídeo. Vai induzir a expressão de novo da lipase, que fica quebrando os lipideos no sangue para promover absorção, e eu também vou induzir o acumulo de lipideo no fígado. Estimulo a ação das lipases, diminuo a oxidação de lipideos. Aumento a expressão da AAC e estimulo a glicogenólise. 
Por que o hormonio pode aumentar a expressão de duas coisas que pareciam antagonicas? Quando um hormonio promove expressão ou repressão de proteina, não necessáriamente elas vão estar ativadas. Quando eu falo de síntese de lipideo ou degradação de lipideo, quem regula no final das contas é o malonilCoa. Eu induzo a expressão de ACC, então a célula fica com um montão de acc, mas se eu não tiver um sinal de insulina não vai funcionar, vai ter atividade muito baixa. 
Outra coisa que é muito importante para o hormonio do crescimento, é redução da oxidação de aminoacidos. Por que? Porque se você precisa crescer você não pode comer os aminoácidos todos.
No gráfico eu tenho a medição da oxidação de leucina. O controle é a barra preta e com o tempo ela vai aumentando. Se você trata com o hormonio do crescimento, que é a barra hachurada, parece que vai aumentando também só que em taxa menor, porque o hormonio do crescimento bloqueia a oxidação de aminoácidos.
No músculo esquelético
Aumenta a captação de lipideos porque precisa de uma fonte de energia, e induz o metabolismo oxidativo.
Outro hormonio: Glicocorticoides
O que estimula a liberação de glicocorticoides? Estresse, medo, hipoglicemia. Situações que demandam energia.
O glicocorticoide vai ter sinalização sobre receptor nuclear (??? O audio ficou mt ruim, ele saiu de perto). Como funciona essa via de sinalização? Não tem via de sinalização, nada de jac stat e fosforilação. Ele entra, ele é a florzinha, ele se liga ao receptor que é a paradinha verde aqui, quando esse cara ta ligado nele ele se dimeriza, vai pro núcleo e regula a expressão de certos genes. 
É só isso que acontece? Não necessariamente, mas a principal forma de ação é através da expressão gênica. Antigamente pensava-se que essa era única forma. O glicocorticoide na forma de dímero atua na expressão genica, mas descobriram que ele sozinho, como monomero, é capaz e regular outras vias de sinalização.
O que faz sentindo, porque em situação de fuga ou luta não posso esperar duas horas para alteração na expressão gênica. Mas a via central e clássica é por via de expressão gênica, mas temos que saber que ele também tem ação à curto prazo.
O que ele vai fazer no nosso metabolismo?
No fígado eu aumento a expressão de genes envolvidos na gliconeogenese. Se eu tenho a liberação desse hormonio no momento de hipoglicemia, eu estimulo o meu fígado a jogar glicose para fora. Também vou aumentar a sensibilidade à insulina e captação de glicose, porque você precisa captar glicose mais rápido possível num monento de fuga ou luta. 
Ele modula a secreção d einsulina basicamente, no pancreas.
Metabolismo de glicogênio:
Aumenta a expressão da glicogênio sintase. O que ela faz? Síntese de glicogenio.
Se eu mando o fígado fazer gliconeogenese,qual o sentido de aumentar a síntese de glicogênio? Se eu sobreviver a situação eu vou precisar de glicogênio (??) a síntese de glicogênio é no músculo a longo prazo de tratamento, mas não consigo fazer isso sem estimulo pela insulina.
Expressão de GLUT4. Quando eu trato com análogo de glicocorticoides eu diminuo a captação de glicose no músculo pela diminuição de GLUT4. O que interessa é a barra preta. 
Porque se eu penso em uma situação de hipoglicemia, faz mais sentido que eu faça o musculo parar de absorver glicose para poupar para o cerebro.
Aqui o que importa é o GR. O GR estimula a síntese de enzimas gliconeogênica, mas bloqueia glut4 e a sensibilidade a insulina e a captação da glicose no músculo. O tecido vai usar o seu proprio glicogenio ou ácido graxo, preciso poupar glicose para o cérebero.
Porque eu aumento varias enzimas do ciclo da ureia? Porque na lipolise eu vou ter quebra de esqueleto carbonico, então eu preciso de um aumento no funcionamento da minha via de excreção também.
Já caiu na minha prova esse grafico aqui:
Esses carinhas mediram a captação de glutamina pelo fígado quando o individuo era tratado com corticóide.
Quando trato com corticoide eu aumento a captação de aminoácido. Pensando nas funções fisiológicas dos corticóides, porque eu tenho aumento na captação de aminoácidos pelo fígado?
A resposta é muito simples, se o fígado está fazendo gliconeogenese por estimulo do glicocorticóide, eu vou precisar de fontes de esqueletos carbônicos, aminoácido, pra isso.
Minha prova é o seguinte, 10 questões, vocês escolhem 5 pra fazer e só tem a folha da prova para responder.
Essa outra enzima, é uma enzima chave para pro ciclo da ureia. Depois que eu administro corticoide eu tenho um aumento sigbificativo da expressão dessa enzima do ciclo da ureia. Vou ter aumento de catabolismo de aminoácidos e como consequencia vou precisar do aumento do ciclo da ureia para me livrar de ???
Por que aquelas pessoas que estão tomando corticoides passam a ter maior tendencia à engordar?
Os corticoides induzem a diferenciação de adipócitos. Ele repete o slide:
HSL – lipase hormonio sensível; ACC acetilCoa-carboxilase. Aumento expressão de enzimas da lipólise como da síntese de lipídeos. 
Imagina uma situação de hipoglicemia. O que vai estar ativo? Síntese de lipideo ou lipólise? Lipólise. Então embora eu aumente a expressão das duas enzimas, obviamente eu vou ter um efeito maior das enzimas da lipólise.
O que a glicose-6-fosfato desidrogenase faz? A G6PD catalisa o primeiro passo da via das pentoses fosfato, produzindo NADPH. O que o aumento das vias das pentoses tem de importante para o metabolismo de lipídeos? Porque o aumento dessas vias estimula a síntese de lipídeos.
Aumento a acido graxo sintase e enzimas da síntese de fosfolipideos. E aumento da expressão de leptina.
Então o que acontece? Por que as pessoas engordam com glicocorticoide? Isso aqui é uma cultura de adipócitos. O que está em vermelhinho é lipideo, um corante que marca lipídeo. Então conforme eu vou aumentando a concentração de corticoides fica óbvio o aumento de lipídeos. Se eu tenho corticoides e nutrientes em abundancia a tendencia é engrodar. 
Mas eu tenho o aumento da lipólise.
Se estou em hipoglicemia preciso da produção de energia, então eu tenho diferenciação de adipócitos, estímulo da lipólise e da expressão de enzimas, das lipases. Isso quando eu tô com medo. Quando eu não to com medo eu tenho essa situação, mas com boa glicemia no sangue. Por isso o cara estava engordando.
Aqui temos que pensar o contrario. A barrinha branca é o animal que está com a via de sinalização do glicocorticoide bloqueada. Assim, o que acontece com a quantidade de gordura no fígado? Diminui, fica mais magra. Qual a função desse hormonio no fígado então? Engordar.
Aqui é o mesmo trabalho, mas um montão de genes que o cara mediu, onde a barra preta é o controle e a barra branca o animal não tem receptor para glicocorticóide. Os corticoides induzem a lipogenese, induzem o transporte e acúmulo detriacilglicerol, reduzem beta-oxidação e aumentam o metabolismo de colesterol e ácidos graxos.
Por que aumenta a capacidade de captar nutrientes no intestino? Porque se é uma situação de hipoglicemia eu preciso aumentar a absorção de nutrientes. 
A indução de sais biliares é para aumentar a digestão, preciso digerir tudo.
Se compararmos o meu animal em jejum, todos tem a mesma quantidade de sais biliares no intestino. Quando alimento o bichinho, eles aumentam a secreção de sais biliares. Meu animal que tem snalização de glicocorticoides bloqueada, ele não conseguem aumentar tanto essa secreção, mostrando a importancia dos corticoides nessa via.
(
Ele vai passar na membrana da célula alvo até o seu receptor, que é nuclear. Quando o t4 chega na célula alvo, ele precisa ser convertido, perde um iodo, virar t3. Essa forma é a ativa, que vai se ligar ao receptor dele, esse cara vai de dimerizar com uma outra proteína RXR e os dois juntos vão modular a expressão de genes.
Você ainda pode ter enzimas que transformam t3 em t2, forma inativada, t3 em t4, ou t4 em t3 reverso, inativos também.
Qual a função do hormonio tireóide? Os dois hormônios produzidos pela tireoide ajudam o nosso corpo a manter a pressão sanguínea, o ritmo cardíaco, o tônus muscular e as funções sexuais. Esses hormônios ainda atuam na oferta e no consumo de oxigênio pelos órgãos. 
O que o t3 faz? Aumenta a diferenciação do tecido adiposo marrom. O que o tecido ad marrom faz? Termogênese, gasta energia química na forma de calor.Além disso, aumenta a expressão de UCP no músculo e tecido adiposo marrom. O que UCP faz? Seria um desaclopador mitocondrial., permite que os protins passem na mitocondria sem gerar atp.
Porque o tecido adiposo marrom é marro? Porque ele tem muita mitocondria. 
Proteólise muscular porque o t3 estimula gliconeogênese e você vai precisar dos esqueletos carbonicos dos aminoácidos. Além disso, o tecido ad marrom vai usar muita aminoácido para fazer a termogenese. 
Também teremos aumento da captação de glicose e aumento da lipólise no tecido adiposo branco.
Tudo que ele faz está relacionado ao gasto energético.
Tem dois camundongos nesse experimento. Um selvagem e um Knockout para enzima D2, a enzima que vai fazer a conversão de t4 em t3. Então esse cara vai ter muito pouco hormonio da tireoide ativo. Então ocorre a medição de quanto tecido adiposo marrom ele tem, que se ele tem menos hormonio da tireoide ele faz menos tecido adiposo marrom, ele tem menos mitocondria. E ele também mede o consumo de oxigênio que para ele é menor, porque ele apresenta menor gasto energético. Esse animal vai ser mais magro, mais gordo ou igual ao selvagem? Mais gordo. Sem hormonio da tireoide a tendencia é engordar. 
Outra coisa que é importante é o UCP e a termogênese. Um dos parametros é a temperatuda corporal, porque se você pega um camundonguinho com problema para fazer o hormonio da tireoide, e você coloca ele na geladeira em temperatura fria, enquanto o camundongo selvagem/controle consegue manter a temperatura razoável, o outro camundongo perde temperatura mais rápido. E isso na verdade se relaciona com UCP. O camundongo controle é a barra branca e o modificado a barra preta, com metade da capacidade de gerar calor, metade de UCP.
Aqui eu tenho um camundongo com hipertireoidismo, com muita expressão do hormonio, a captação de glicose no coração passa a ser muito maior.
Outra caracteristica do hormonio da tireoide é que induz a lipogênese no fígado. Ele aumenta expressão da ácido graxo sintase, enzima málica, ACC (faz malonilCoa) e G6FD. O que a enzima málica tem haver com a síntese de lipídeos? Enzima málica converte piruvato para malato, gerando NADPH. O NADPH vai ser utilizado nas vias das pentoes para a síntese de lipideo.
Então, o efeito global do hormônio da tireoide é basicamente aumentar o metabolismo. Tudo que ocorre vai ser basicamente via expressão gênica, vai ter aumento de mitocôndria, aumentode atividade respiratória, aumento de consumo de oxigênio e metabolismo basal, e você vai ter gasto energético maior. Esse é o efeito básico do hormônio da tireóide no metabolismo energético.
Agora vamos falar dos hormônios sexuais.
Qual o papel da tetosterona no metabolismo energético? Por exemplo, as pessoas mais velhas, que estão entrando na menopausa, o estradiol altera o gasto energético basal e assim a pessoa tema tendencia à engordar.
O estradiol é derivado de colesterol, apresenta ação sob receptor nuclear. Então, ele vai ter lá o recetor dele, receptor de estradiol, se dimeriza e vai lá para o núcleo. Só isso? Não. Ele também tem um receptor de membrana. Apesar dele ser um derivado de colesterol e passar pela membrana, ele apresenta dois receptores na célula, um recepor nuclear e um receptor de membrana, com ações de curto prazo. 
E quais são os efeitos do estradiol nometabolismo energético? Esse tabelão aqui são camundongos knockout para receptores de estradiol. Então se a gente pensar no aniamal femea, e faz um knockout para o receptor de estradiol, você simula o efeito de menopausa, porque não vai ocorrer a sinalização do estradiol. O que a gente vê em niveis de metabolismo basal? Vamos nos concentrar nessa parte, camundongo femea que não apresenta receptor alfa. Quando você olha pro SNC você não tem o efeito sobre a quantidade comida que o camundongo come, então sem a sinalização do estradiol o animal como a mesma coisa que quando tem a sinalização. Mas, o gasto energético basal do camundongo é diminuido. Se você come a mesma coisa, mas gasta menos energia, você engorda ou emagrece? Engorda. Olhando agora para células beta, produção de insulina no pancrêas, a produção de insulina está diminuida, a liberação de insulina está diminuída, e a lipogênese da célula beta está aumentada. O que isso faz com o animal? Diabetes. Além disso, quando você cmeça a ter síntese de lipideo dentro da célula beta, acúmulo de lipideo em uma célula que não está preparada para isso, leva à um caso de apoptose das células beta,menor sensibilidade para captação de glicose etc. No músuculo vai ocorrer menor captação de glicose e menor sensibilização à insulina, então vai faicar diabetes tipo 2. No fígado vai ocorrer uma diminuição à sensibilidade à insulina também, que consequentemente vai levar uma maior produção de glicose, porque o fígado va entender que está em baixa energética, então vamos ter gliconeogênese já que não tem insulina para bloquear essa via. Então, célula beta está produzindo menos insulina, o músculo está pegando menos glicose por baixa sensibilidade à insulina e o fígado está produzindo mais glicose. Qual a consequência? Aumento da glicemia. E se a gente olha o tecido adiposo branco você tem aumento da massa do tecido adiposo branco, ele tem amior adipogênese, ou seja, maior produção de células do tecido adiposo, maior lipogênese, ou seja, maior síntese de lipídeo e menor lipólise. 
Um dos tratamentos para o câncer de mama é um antagonista do receptor de estradiol. O que acontece? Depende do tipo de câncer que eu tenho, existem diversos tipos de câncer de mama. A primeira coisa que eu faço é saber se aquele cancer tem ou não receptor de estradiol. Se o resultado der negativo, não adianta eu dar o antagonista, se der positivo um dos tratamento é um anatagonista desse receptor. Antes utilizava-se um antagonista de receptor de estradiol geral, então ele inibia essa via toda que vimos na tabela, apresentando todos esse efeitos. O estradiol também tem ação no metabolismo ósseo. Por que a mulher na menopausa tem amor tendencia à esteoporose? O estradiol é importante para o metabolismo do cálcio. Então, a mulher com câncer de mama que fazia uso desse antagonista do receptor de estradiol tinham uma piora muito grande em relação à osteoporose. 
Depois o que os caras coseguiram fazer era um antagonista que seria agonista dependendo do receptor. 
A questão hoje é conseguir tratar a menopausa com estradiol, com um estradiol que não estimule o desenvolvimento de câncer de mama. 
Aqui temos o estrogênio envolvido no balanço da homeostase da glicose. Então qual é a função dele? Ele aumenta o gasto energético, aumenta a secreção de insulina, aumenta a captação de glicose tanto em músculo quanto em adipócitos, e diminui a gliconeogênese no fígado. Então se você retira ele você tem todo o quadro de diabetes tipo 2.
Então se eu tenho um quadro de deficiência em estrogênio, eu vou ter: diminuição de secreção de insulina pelas células betas, diminuição da captação de glicose pelo músculo, aumento e inflamção do tecido adiposo, e no fígado eu vou ter aumento do acúmulo de lipídeos (podendo levar à uma esteatose hepática), aumento da gliconeogênese, aumento de produçõ de VLDL.
E a tetosterona? Por que os homens idosos também apresentam quadro de diabetes tipo 2? Por que com a idade ele fica diabetes tipo 2? Como funciona a testosterona? Ela induz a diferenciação de miócitos, aumenta a função mitocondrial muscular, e o músculo é o tecido que mais vai captar glicose. Outra cois que ela faz é inibir a diferenciação de adipócitos, então você tem uma baixa menor de síntese de lipídeos e no final você vai ser mais sensível a insulina. Então com testosterona eu tenho mais músculo, mais captação de glicose e menos tecido adiposo. 
Com o passar da idade eu tenho diminuição da testosterona e conseuquentemente passo a ter perda de massa muscular que leva à uma menor capatação da glicose, e uma maior tendenci à engordar por ter uma diferenciação de adipócitos maior.
Com isso eu vou estar mais propensonà desenvolver resistencia à insulina e a diabetes tipo 2.